郗雋，張瑞，鄭恬

1.西電集團醫(yī)院檢驗科，陜西 西安 701177；

2.空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科，陜西 西安 710032

近年來，2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)發(fā)病率逐年增加，據(jù)文獻顯示，目前我國18歲以上成年人T2DM的患病率為10.4%，60歲以上的老年人患病率高達20%[1]，而糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是T2DM重要的合并癥之一，隨著疾病發(fā)展，可導(dǎo)致腎功能衰竭，嚴重時可發(fā)展為尿毒癥，進而增加死亡率，因此早期診斷和及時防治至關(guān)重要[2]。尿微量白蛋白/尿肌酐比值(urinary microalbumin/creatinine ratio，UACR)是評估腎臟早期損傷比較靈敏而可靠的指標，腎小球濾過率相對穩(wěn)定時UACR保持相對穩(wěn)定，可準確反映腎損害情況[3]。研究證實，維生素D 缺乏在慢性炎癥反應(yīng)中具有重要作用[4]。維生素D 可抑制炎癥因子分泌，在維生素D 缺乏情況下，炎癥因子大量分泌加重炎癥，參與DN 發(fā)生發(fā)展[5]。而25-羥基維生素D3[25-(OH)D3]是維生素D的活性形式，可反映維生素D水平[6]。但目前關(guān)于25-(OH)D3與糖尿病腎病患者腎功能損傷程度的關(guān)系報道較少。本研究旨在進一步分析UACR 及25-(OH)D3水平與DN 患者腎功能損傷程度的關(guān)系，以期為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年5 月至2021 年5 月西電集團醫(yī)院收治的144 例2 型糖尿病(T2DM)患者作為研究對象。納入標準：(1)符合1999 年WHO糖尿病診斷及分型標準[7]：空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L；分型診斷依據(jù)《中國2 型糖尿病防治指南》[8]：伴有糖尿病典型的“三多一少”癥狀，即多飲、多尿、多食、體質(zhì)量減輕，且隨機血糖≥11.1 mmol/L，F(xiàn)PG≥7.0 mmol/L，2 hPG≥11.1 mmol/L。DN：出現(xiàn)持續(xù)微量白蛋白尿，且尿白蛋白排泄率持續(xù)20～200 μg/min[9]；(2)年齡40～80 歲；(3)所有患者知情同意。排除標準[10]：(1)臟器功能不全者；(2)并惡性腫瘤者；(3)近期肝臟受到損傷及手術(shù)治療的患者；(4)急性或慢性腎小球腎炎及尿路感染者；(5)近期應(yīng)用免疫制劑或服用腎毒性藥物。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。按24 h尿蛋白定量(24UAE)水平分為正常蛋白尿組48 例(24UAE＜30 mg)、微量蛋白尿組52 例(30 mg≤24UAE＜300 mg)和大量蛋白尿組44例(24UAE≥300 mg)。

1.2 觀察指標與檢測(收集)方法 (1)臨床資料：收集所有患者的年齡、性別、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、糖尿病病程及心率(HR)。BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。(2)實驗室指標：①血糖指標[FPG、2 hPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)]：采用雅培越捷型血糖儀，分別于餐前、餐后2 h 采指血測患者血糖；采用乳膠免疫凝集法測定HbA1c，儀器為Bayer公司的DCA2000。②腎功能和血脂指標：采用全自動生化分析儀(貝克曼DXC800)測定血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白(LDL-C)水平。③25-(OH)D3水平：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定檢測血清25-(OH)D3水平，試劑盒購自美國Cayman公司。④UACR、eGFR水平：留取晨尿10 mL，采用放射免疫法及苦味酸法測定尿微量白蛋白和尿肌酐，計算UACR。腎小球濾過率(eGFR)采用Cockeroft-Gault公式：Ccr=(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)/72×Scr(mg/dL)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，多組間比較行單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗，采用多因素Logistic 回歸分析影響DN腎功能損害的危險因素，采用Pearson相關(guān)分析UACR、25-(OH)D3水平與BUN、Scr、eGFR 的相關(guān)性。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的臨床資料比較 大量尿蛋白組患者的糖尿病病程、BUN、Scr、UACR 明顯長(高)于正常蛋白尿組和微量蛋白尿組，eGFR、25-(OH)D3明顯低于正常蛋白尿組和微量蛋白尿組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而正常蛋白尿組和微量蛋白尿組患者的糖尿病病程、BUN、Scr、UACR、eGFR 及25-(OH)D3比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；三組患者的年齡、性別、BMI、DBP、SBP、HR、FPG、2 hPG、HbA1c、TG、等資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 三組患者的臨床資料比較[例(%)±s]Table 1 Comparison of clinical data among the three groups[n(%),±s]

表1 三組患者的臨床資料比較[例(%)±s]Table 1 Comparison of clinical data among the three groups[n(%),±s]

注：與大量蛋白尿組比較，aP＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa。Note:Compared with the macroalbuminuria group,aP＜0.05;1 mmHg=0.133 kPa.

項目年齡(歲)性別正常蛋白尿組(n=48)55.89±7.03微量蛋白尿組(n=52)56.18±7.06大量蛋白尿組(n=44)56.47±7.15 F/χ2值0.077 0.152 P值0.926 0.927男女BMI(kg/m2)糖尿病病程(年)DBP(mmHg)SBP(mmHg)HR(次/min)FPG(mmol/L)2 hPG(mmol/L)HbA1c(%)BUN(mmol/L)Scr(mmol/L)eGFR[mL/(min·1.732)]TG(mmol/L)TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)UACR(mg/g)25-(OH)D3(ng/mL)26(54.17)22(45.83)26.03±2.01 6.23±1.78a 78.92±8.65 123.56±11.78 74.26±6.80 8.19±2.03 12.19±3.05 8.36±2.01 5.16±1.18a 70.15±11.23a 102.36±18.77a 1.84±0.12 4.60±0.32 2.72±0.25 1.07±0.10 9.16±2.40a 17.26±3.35a 30(57.69)22(42.31)26.24±2.05 7.05±1.82a 79.23±8.70 124.20±11.83 75.01±6.87 8.22±2.07 12.87±3.14 8.65±2.07 5.70±1.36a 78.59±14.03a 85.60±14.29a 1.81±0.10 4.55±0.27 2.75±0.28 1.09±0.12 160.28±22.79a 14.26±2.78a 24(54.55)20(45.45)26.38±2.09 10.79±2.44 79.57±8.92 123.09±11.74 74.55±6.83 8.26±2.11 12.27±3.09 8.40±2.05 9.37±3.05 203.65±21.79 41.16±9.70 1.79±0.09 4.50±0.24 2.76±0.31 1.12±0.14 326.19±32.50 10.02±1.55 0.342 66.203 0.063 0.108 0.154 0.013 0.722 0.296 60.328 990.432 207.237 2.692 1.471 0.259 1.994 2 253.680 83.432 0.711 0.001 0.939 0.898 0.858 0.987 0.488 0.744 0.001 0.001 0.001 0.071 0.233 0.772 0.140 0.001 0.001

2.2 UACR、25-(OH)D3水平與臨床指標的相關(guān)性 經(jīng)Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示，UACR 水平與BUN、Scr 呈正相關(guān)(P＜0.05)，與eGFR 呈負相關(guān)(P＜0.05)，25-(OH)D3與BUN、Scr 呈負相關(guān)(P＜0.05)，與eGFR呈正相關(guān)(P＜0.05)，見表2。

表2 UACR、25-(OH)D3水平與臨床指標的相關(guān)性Table 2 Correlation of UACR,25-(OH)D3 with clinical indicators

2.3 影響DN腎功能損傷的危險因素 將表1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)的影響因素設(shè)為變量進行賦值，見表3。經(jīng)多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，糖尿病病程、BUN、Scr、eGFR、UACR 及25-(OH)D3均為DN腎功能損傷的獨立危險因素(P＜0.05)，見表4。

表3 DN腎功能損傷的危險因素賦值表Table 3 Assignment table of risk factors for renal damage in DN

表4 影響DN腎功能損傷危險因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Risk factors for renal damage in diabetic nephropathy

3 討論

DN 作為糖尿病微血管病變，據(jù)報道顯示，40%～50%的糖尿病患者可發(fā)展為DN[11]。由于DN 代謝紊亂復(fù)雜，一旦發(fā)展到終末期腎臟疾病(ESRD)，治療更加困難；同時DN早期癥狀不明顯，常伴有腎小球高濾過，導(dǎo)致診治難度較大，因此早診斷、治療至關(guān)重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，大量尿蛋白組糖尿病病程高于正常蛋白尿組和微量蛋白尿組，且多因素回歸分析顯示，糖尿病病程是DN 腎功能損害的獨立危險因素，與林佳穎等[12]研究一致，分析其原因可能為：隨著糖尿病病程的延長，糖尿病早期腎體積增大，尿蛋白高濾過狀態(tài)，以后逐漸出現(xiàn)微量白蛋白尿，隨著病程的延長，腎小球濾過率降低，進而損傷腎功能，提示隨著糖尿病病程的延長，其腎功能損傷程度越嚴重。同時研究還發(fā)現(xiàn)，大量尿蛋白組BUN、Scr、UACR 高于正常和微量蛋白尿組，eGFR、25-(OH)D3低于正常和微量蛋白尿組，提示BUN、Scr、UACR 隨腎損傷程度的加重而升高，eGFR、25-(OH)D3隨腎損傷程度的加重而降低；Pearson相關(guān)分析顯示，UACR、25-(OH)D3水平與腎損傷程度有關(guān)，UACR水平越高，25-(OH)D3水平越低，腎功能損傷程度越嚴重，進一步說明BUN、Scr、eGFR可作為腎功能的評估指標。BUN、Scr是判斷腎功能的常用指標，可反映腎功能損害情況和損害程度；eGFR是判斷判斷腎功能正常與否的主要檢測指標，是判斷腎功能損害的指標；UACR在個體中維持相對恒定狀態(tài)，能夠準確地反映腎功能損傷狀態(tài)。于璐等[13]研究發(fā)現(xiàn)，BUN、Scr是DN腎功能損害的獨立危險因素。而本研究Logistic 多因素回歸分析顯示，BUN、Scr、eGFR、UACR 及25-(OH)D3是DN 腎功能損害的獨立危險因素，高濃度BUN、Scr的T2DM患者其腎小球過濾能力下降，使尿素氮排出減少而在體內(nèi)積蓄，進而導(dǎo)致血中濃度增高，致使腎功能受到損傷；而UACR越高，腎小管重吸收障礙，腎小管重吸收的白蛋白減少，出現(xiàn)少尿、血紅素在腎小管內(nèi)沉積，從而導(dǎo)致腎損傷。維生素D 屬類固醇化合物，可抑制細胞增殖，調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)功能及保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對自身免疫系統(tǒng)和感染性疾病產(chǎn)生密切影響[14]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 缺乏參與DN 發(fā)生發(fā)展[15]。25-(OH)D3是維生素D 的活性形式，可減少腎臟足細胞損傷及凋亡脫落，從而保護腎功能。Logistic 多因素回歸分析顯示，25-(OH)D3是DN 腎功能損害的獨立危險因素，25-(OH)D3減少可激活腎內(nèi)腎素血管緊張系統(tǒng)，減弱抑炎作用，并在糖尿病的引導(dǎo)下出現(xiàn)蛋白尿，致使腎小球硬化和間質(zhì)纖維化，從而導(dǎo)致腎損傷，因此推測維生素D減少后通過下調(diào)腎素-血管緊張素系統(tǒng)等促進DN發(fā)展，而腎功能受損則加劇了維生素D減少，因此臨床應(yīng)補充維生素D。

綜上所述，UACR、25-(OH)D3可反映DN患者腎功能損傷程度，對病情觀察具有臨床價值，因此臨床應(yīng)對其水平進行監(jiān)測，并進行針對性干預(yù)，以改善DN患者腎功能損傷程度。但本研究納入的例數(shù)較少，有可能會影響結(jié)論，今后將擴大樣本量進一步研究論證。