呂忠興 許小燕 王竹園 邢金芳

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科 (河南 鄭州, 450000)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是一種妊娠期特異性肝病,其特征是皮膚瘙癢和膽汁酸升高[1,2],通常出現(xiàn)在妊娠中期或晚期,分娩后迅速緩解,但在極少數(shù)情況下,妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥也可能在妊娠早期出現(xiàn)[3]。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏共識(shí),因此需要進(jìn)一步增加和完善其診斷指標(biāo)。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF2)是FGF家族的初始成員,FGF可通過結(jié)合并激活其同源酪氨酸激酶受體來發(fā)揮作用,可通過旁分泌和自分泌的依賴機(jī)制發(fā)揮血管生成功能[4]。Kurniawan等[5]研究提出,FGF2結(jié)合的超順磁性氧化鐵納米顆?？稍隗w外改善肝星狀細(xì)胞的激活,在體內(nèi)改善急性肝損傷。正五聚蛋白3(PTX3)是參與炎癥和免疫過程的重要介質(zhì),可作為早產(chǎn)胎膜早破孕產(chǎn)婦羊膜內(nèi)炎癥的生物標(biāo)志物[6]。然而妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生發(fā)展與FGF2、PTX3的關(guān)系目前尚未明確?；诖?本研究擬探究血清FGF2、PTX3對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值,以期為臨床診療提供新的參考指標(biāo)。

1資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2019年5月至2022年2月期間就診的82例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕產(chǎn)婦為觀察組研究對(duì)象,年齡26～34歲,平均年齡(30.27±3.38)歲;同期選取未發(fā)生妊娠期合并癥的正常孕產(chǎn)婦78例作為對(duì)照組研究對(duì)象,年齡25～34歲,平均年齡(30.04±3.56)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕產(chǎn)婦符合2015年診療指南[7],其主要癥狀表現(xiàn)為：妊娠期出現(xiàn)輕度黃疸、皮膚瘙癢等,而分娩結(jié)束后黃疸及瘙癢消失;②于我院進(jìn)行規(guī)律產(chǎn)前檢查,臨床資料完整且自愿參加本試驗(yàn)者;③符合倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近一個(gè)月內(nèi)服用過影響血清指標(biāo)檢測(cè)水平的相關(guān)藥物者;②妊娠期間合并糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病等其他妊娠期合并癥者;③多胎妊娠者;④伴有其他肝臟疾病或嚴(yán)重感染性疾病者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集整理各組孕產(chǎn)婦年齡、孕前BMI、孕次、產(chǎn)次、檢測(cè)孕周、收縮壓、舒張壓、剖宮產(chǎn)等一般資料。

1.2.2 血清FGF2、PTX3及肝功能指標(biāo)檢測(cè) 采集各組孕產(chǎn)婦產(chǎn)前檢查時(shí)外周靜脈血樣,離心收集血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清FGF2(試劑盒購自武漢伊艾博科技股份有限公司)、PTX3(試劑盒購自武漢益普生物科技有限公司)水平,檢測(cè)儀器為美國Bio Tek生產(chǎn)的Elx800酶標(biāo)儀;采用德國西門子公司生產(chǎn)的Atellica CH930型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能指標(biāo)總膽汁酸(TBA)、TBil、ALT、AST水平,各操作步驟均嚴(yán)格按照試劑盒和使用儀器說明進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕產(chǎn)婦一般資料及肝功能指標(biāo)比較 觀察組與對(duì)照組患者年齡、孕前BMI、孕次、產(chǎn)次、檢測(cè)孕周、收縮壓、舒張壓、剖宮產(chǎn)比例比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者TBA、TBil、ALT、AST顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組孕產(chǎn)婦一般資料及肝功能指標(biāo)比較例數(shù)(%)]

2.2 兩組孕產(chǎn)婦血清FGF2、PTX3水平比較 觀察組孕產(chǎn)婦血清FGF2、PTX3水平顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組孕產(chǎn)婦血清FGF2、PTX3水平比較

2.3 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血清FGF2、PTX3水平與肝功能指標(biāo)相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示,妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血清FGF2與PTX3水平呈正相關(guān)(r=0.574,P<0.05),且FGF2、PTX3與肝功能指標(biāo)TBA、TBil、ALT、AST均呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3和圖1。

圖1 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血清FGF2與PTX3水平相關(guān)性

表3 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血清FGF2、PTX3水平與肝功能指標(biāo)相關(guān)性

2.4 血清FGF2、PTX3水平對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的預(yù)測(cè)價(jià)值 以血清FGF2、PTX3及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)概率值為檢驗(yàn)變量,以孕產(chǎn)婦是否發(fā)生妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥為狀態(tài)變量,繪制ROC曲線分析FGF2、PTX3對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的預(yù)測(cè)價(jià)值,結(jié)果顯示,FGF2、PTX3及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.807(95%CI：0.740～0.874)、0.867(95%CI：0.812-0.923)、0.902(95%CI： 0.856～0.948),敏感度分別為75.6%、74.4%、70.7%,特異性分別為74.4%、87.2%、93.6%,二者預(yù)測(cè)臨界值分別為8.51 pg/ml、4.30 μg/L,其中二者聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC大于FGF2單獨(dú)預(yù)測(cè)AUC(Z=2.314,P<0.05)。見圖2。

圖2 血清FGF2、PTX3水平預(yù)測(cè)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的ROC曲線

2.5 影響妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的多因素Logistic回歸分析將孕產(chǎn)婦是否發(fā)生妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥為因變量,以FGF2、PTX3、TBA、TBil、ALT、AST為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,FGF2、PTX3是孕產(chǎn)婦發(fā)生妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的影響因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的多因素Logistic回歸分析

3 討論

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥影響0.1%～2%的孕產(chǎn)婦,常合并早產(chǎn)、胎兒窒息、羊水胎糞污染和死產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局[8,9]。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的病因尚不清楚,可能涉及遺傳、環(huán)境、激素和免疫因素,其臨床檢查通常伴有膽汁酸升高,其他肝功能生化指標(biāo)異常[10-12]。本研究結(jié)果顯示,妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕產(chǎn)婦肝功能指標(biāo)TBA、TBil、ALT、AST水平顯著高于正常孕產(chǎn)婦。提示妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕產(chǎn)婦有肝功能異常及膽汁淤積的臨床表現(xiàn)。然而許多研究顯示,TBA、TBil、ALT、AST等肝功能指標(biāo)易受藥物、飲食、環(huán)境、個(gè)體差異等多種因素干擾,因此部分指標(biāo)的異常增加并不能完全證明其肝功能損傷[13]。因此,臨床中需進(jìn)一步尋找多種特異性指標(biāo)用于評(píng)估妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥。

Kukla等[14]研究表明,熊去氧膽酸可調(diào)節(jié)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕產(chǎn)婦血清FGF21及膽汁酸水平。Bayram等[15]研究顯示,妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕產(chǎn)婦血清FGF19濃度顯著高于正常孕產(chǎn)婦。然而FGF2在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕產(chǎn)婦血清中的表達(dá)情況仍未可知。PTX3主要源自于先天免疫細(xì)胞,是一種炎性標(biāo)志物[16,17]。既往研究顯示,PTX3肽鏈末端可與FGF2結(jié)合參與炎癥反應(yīng),而PTX3同時(shí)又會(huì)抑制FGF2的血管生成活性[18]。本研究發(fā)現(xiàn),妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕產(chǎn)婦血清FGF2、PTX3水平異常升高,二者均是孕產(chǎn)婦發(fā)生妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的影響因素,且與肝功能指標(biāo)TBA、TBil、ALT、AST呈正相關(guān)。提示血清FGF2、PTX3高水平孕產(chǎn)婦,應(yīng)警惕其高妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥風(fēng)險(xiǎn)的可能,及時(shí)做出針對(duì)措施,改善母嬰預(yù)后。推測(cè)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕產(chǎn)婦在妊娠過程中,血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化,造成缺氧、缺血等。肝細(xì)胞受損,從而激活大量炎癥介質(zhì),PTX3分泌入血,使得血清PTX3檢測(cè)水平增加,PTX3刺激FGF2等合成,進(jìn)一步加重肝功能損傷,增加妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。

ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清FGF2、PTX3對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥均有一定的預(yù)測(cè)效能,提示當(dāng)FGF2、PTX3檢測(cè)水平分別高于其臨界值8.51 pg/ml、4.30 μg/L時(shí),孕產(chǎn)婦發(fā)生妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的風(fēng)險(xiǎn)極高,可考慮采取針對(duì)性措施預(yù)防疾病發(fā)生?？紤]單一指標(biāo)檢測(cè)存在局限性,本研究對(duì)血清FGF2、PTX3聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)效能進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC、特異性最高,表明血清FGF2、PTX3聯(lián)合檢測(cè)對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的預(yù)測(cè)效能較高。提示臨床應(yīng)用過程中可根據(jù)實(shí)際診斷和預(yù)測(cè)需求將生化指標(biāo)的檢查范圍合理擴(kuò)大,通過聯(lián)合檢測(cè)血清FGF2、PTX3水平提高妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的早期檢出率,為及早治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥和預(yù)防妊娠不良結(jié)局奠定基礎(chǔ)。

綜上,妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕產(chǎn)婦血清FGF2、PTX3高表達(dá),有望成為預(yù)測(cè)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的依據(jù),從而為后續(xù)臨床治療和干預(yù)提供參考。本研究的不足之處是納入的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕產(chǎn)婦僅有82例,可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性,有待后續(xù)收集更多的病例進(jìn)行驗(yàn)證和探討。