劉亞興 劉 堯 周桂琴△ 蔡 靜 馮 穎 王曉靜 陳佳良 王憲波

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心 (北京, 100015) 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

原發(fā)性膽汁性膽管炎(又稱原發(fā)性膽汁性肝硬化)(PBC)是一種慢性進(jìn)行性膽汁淤積性疾病,也是一種自身免疫性疾病,發(fā)病原因尚不明確,考慮與環(huán)境因素及遺傳易感性關(guān)系密切[1]。在各年齡段的成人中,以中老年女性多見(jiàn)。其特點(diǎn)以非化膿性破壞性膽管炎為主,逐漸出現(xiàn)膽汁淤積、肝纖維化,隨著疾病發(fā)展,最終導(dǎo)致肝硬化和肝衰竭[2]。

PBC的自然病程大致分4個(gè)階段,①臨床前期：生物化學(xué)指標(biāo)無(wú)明顯異常;②無(wú)癥狀期：有生物化學(xué)指標(biāo)異常,但無(wú)明顯癥狀;③癥狀期：有乏力、瘙癢等癥狀;④失代償期：出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)[3]。有研究表明,已出現(xiàn)肝硬化患者的預(yù)后較差,且代償期和失代償期肝硬化PBC患者5年無(wú)肝臟移植生存率分別為77.1%和35.9%[4]。本研究回顧性分析了429例PBC患者的臨床資料,以探討影響PBC患者發(fā)生肝硬化失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 通過(guò)北京地壇醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)檢索該院2008年8月至2019年12月所有入院診斷為PBC的住院患者(n=864)。PBC患者需滿足以下標(biāo)準(zhǔn),《原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南(2021)》診斷標(biāo)準(zhǔn)：滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn)中的2條即可診斷：①存在膽汁淤積的生物化學(xué)證據(jù)(主要是ALP和GGT升高),且影像學(xué)檢查排除了肝外或肝內(nèi)大膽管梗阻;②AMA/AMA-M2陽(yáng)性,或其他PBC特異性自身抗體(抗gp210抗體、抗sp100抗體)陽(yáng)性;③組織學(xué)上有非化膿性破壞性膽管炎和小膽管破壞的證據(jù)[5]。

肝硬化代償期患者還需滿足以下四條之一：①組織學(xué)符合肝硬化診斷;②內(nèi)鏡顯示食管胃靜脈曲張或消化道異位靜脈曲張,除外非肝硬化性門靜脈高壓;③B超、LSM或CT等影像學(xué)檢查提示肝硬化或門靜脈高壓特征：如脾大、門靜脈≥1.3 cm,LSM測(cè)定符合不同病因的肝硬化診斷界值。④無(wú)組織學(xué)、內(nèi)鏡或影像學(xué)檢查者,以下檢查指標(biāo)異常提示存在肝硬化(需符合4條中2條)：?PLT<100×109/L,且無(wú)其他原因可以解釋;?血清Alb<35 g/L,排除營(yíng)養(yǎng)不良或腎臟疾病等其他原因;?INR>1.3或PT延長(zhǎng)(停用溶栓或抗凝藥7天以上);?AST/PLT比率指數(shù)(APRI)：成人APRI評(píng)分>2。需注意降酶藥物等因素對(duì)APRI的影響。肝硬化失代償期患者還需有下列證據(jù)：①具備肝硬化的診斷依據(jù);②出現(xiàn)門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥：如腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝腎綜合征、膿毒癥等[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除其他肝病,如合并自身免疫性肝炎,病毒性肝炎,藥物性肝損害,酒精性肝病,合并肝癌,膽管結(jié)石,膽囊炎等,TIPS術(shù)后,肝移植術(shù)后。經(jīng)篩選,符合納排標(biāo)準(zhǔn)的PBC肝硬化失代償期患者共183例,PBC肝硬化代償期患者共246例。

1.2 數(shù)據(jù)收集 患者納入時(shí)年齡、性別、既往病史、既往熊去氧膽酸治療史等均被記錄。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均在北京地壇醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè),具體包括血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞(NE#)、淋巴細(xì)胞(LY#)、單核細(xì)胞(MO#)、紅細(xì)胞(RBC)、血小板(PLT)、血紅蛋白(HGB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、總膽汁酸(TBA)、總蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、球蛋白(Glo)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽固醇(TC)、總甘油三酯(TG)、血肌酐(UREA)、尿酸(URCE)、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、凝血酶時(shí)間(TT)、免疫球蛋白IgA(IgA)、免疫球蛋白IgM(IgM)、免疫球蛋白IgG(IgG)等,并計(jì)算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(NLR)、APRI評(píng)分、FIB-4指數(shù)。其中,APRI評(píng)分計(jì)算公式為：(AST/ULN)×100/PLT(109/L);FIB-4指數(shù)計(jì)算公式為：(年齡×AST)÷(PLT×ALT的平方根)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較;非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M(P25～P75)]表示,兩組間采用(Mann-WhineyU)檢驗(yàn)比較。計(jì)數(shù)資料組間采用χ2檢驗(yàn)。通過(guò)二元logistic回歸單因素分析后進(jìn)行多因素分析來(lái)篩選出PBC進(jìn)展至肝硬化失代償期的危險(xiǎn)因素。通過(guò)graphpad prism 8.0.1繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線),觀察曲線下面積,分析獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)PBC肝硬化失代償期的鑒別能力。

2 結(jié)果

2.1 一般資料和檢驗(yàn)結(jié)果 本研究共納入429例PBC患者,我們對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行二分類處理,使模型更加客觀,二分類的截止值為臨床實(shí)驗(yàn)室檢查的正常值。根據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),大多數(shù)研究人群為女性(85.8%),PBC肝硬化失代償期患者共183例,其中女性/男性為151/32(例),中位年齡為63歲。而PBC肝硬化代償期患者共246例,女性/男性為217/29(例),中位年齡為54歲。PBC肝硬化失代償期患者的WBC、NE#、LY#、MO#、RBC、HGB、PLT、ALT、AST、Che、Alb、GGT、ALP、TC、TG、PTA水平均低于PBC肝硬化代償期患者,且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。PBC肝硬化失代償期患者的NLR、TBil、DBil、TBA、PT、INR、TT、CREA、IgA、IgM、ARPI評(píng)分、FIB-4指數(shù)水平均高于PBC肝硬化代償期患者,且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。而兩組患者的Glo、URCE、IgM水平比較則不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 PBC總?cè)巳骸⒏斡不鷥斊诮M及失代償期組臨床特征

2.2 logistic回歸分析 通過(guò)文獻(xiàn),我們選出對(duì)肝硬化失代償期有明顯影響的因素進(jìn)行單因素logistic回歸分析,發(fā)現(xiàn)性別、WBC、NLR、RBC、HGB、PLT、TBil、Alb、TBA、PT、PTA、IgA、IgG、CREA對(duì)肝硬化發(fā)生失代償有顯著的影響(P<0.05)。并將單因素logistic回歸分析出的結(jié)果納入多因素logistic回歸,發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)、PLT<100×109/L、Alb<40 g/L、IgA>4.53 g/L是PBC患者發(fā)生肝硬化失代償?shù)莫?dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05)。其比值比及95%CI分別為：ageOR=3.332(1.556～7.094),PLT<100×109/LOR=2.702(1.391～5.247); Alb<40 g/LOR=3.895(1.607～9.445);IgA>4.53 g/LOR=2.431(1.075～5.496),見(jiàn)表2。

表2 影響PBC肝硬化失代償因素的單因素、多因素logistic回歸分析

2.3 獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)PBC進(jìn)展肝硬化失代償期診斷價(jià)值 通過(guò)受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析顯示,Alb、PLT、age、IgA診斷PBC肝硬化失代償期ROC曲線下面積(AUC)分別為0.791、0.785、0.719、0.673。Alb、PLT對(duì)PBC肝硬化失代償期鑒別能力稍高于age、IgA。見(jiàn)圖1及表3。

圖1 Alb、PLT、age、IgA 4組ROC曲線下面積圖

表3 PLT、age、NLR、Alb、IgA對(duì)PBC肝硬化失代償期診斷價(jià)值

3 討論

本研究通過(guò)對(duì)429例PBC患者進(jìn)行分析,通過(guò)查閱文獻(xiàn)納入影響肝硬化發(fā)生失代償?shù)囊蛩剡M(jìn)行單因素logistic回歸分析,發(fā)現(xiàn)對(duì)PBC患者發(fā)生肝硬化失代償有顯著影響的因素包括年齡、WBC、NLR、RBC、Hgb、PLT、TBil、Alb、TBA、PT、PTA、IgA、IgG、CREA。再將這些顯著影響肝硬化發(fā)生失代償期因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),年齡的增長(zhǎng)、血小板減低、白蛋白減低、IgA升高是PBC患者發(fā)生肝硬化失代償?shù)莫?dú)立危險(xiǎn)因素。

其中白蛋白OR值3.895 (95% 1.607～9.445),居第一位。肝硬化失代償期最突出及最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是腹水,而白蛋白減少是引起腹水主要原因之一。也有研究發(fā)現(xiàn),白蛋白與全身炎癥程度相關(guān),與肝硬化程度亦相關(guān),還是預(yù)測(cè)患者一年的死亡率指標(biāo)。氧化形式的白蛋白包括人非巰基白蛋白1和2(HNA1和HNA2),HNA1輔助合成促炎性細(xì)胞因子,為抑制肝硬化患者全身炎癥提供了理論基礎(chǔ)[7-9]。呂金龍等[10]人通過(guò)對(duì)59例肝炎肝硬化患者進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)總膽汁酸、白蛋白、膽堿酯酶水平與Child-Pugh分級(jí)有關(guān)系,白蛋白水平與Child-Pugh分級(jí)成負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)試驗(yàn)通過(guò)將431例利尿劑無(wú)效的肝硬化腹水患者分為標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組及標(biāo)準(zhǔn)藥物加白蛋白組進(jìn)行治療,18個(gè)月后加用白蛋白組患者的總生存率(77%)明顯高于標(biāo)準(zhǔn)藥物組(66%),死亡風(fēng)險(xiǎn)也降低了38%[11]。這表明白蛋白低下與PBC肝硬化失代償期疾病進(jìn)展有密切關(guān)系,是疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

其次為血小板計(jì)數(shù),其OR值為2.702(95% 1.391～5.247)。血小板較少的原因可能與肝硬化導(dǎo)致的門靜脈高壓或脾功能亢進(jìn)有關(guān),也可能與TPO水平有關(guān)[12]。Huang等[13]人通過(guò)對(duì)96名PBC患者進(jìn)行回顧性分析,無(wú)PBC相關(guān)并發(fā)癥患者的PLT中位數(shù)為192×109/L,有PBC相關(guān)并發(fā)癥患者的為125×109/L,兩者P值<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并且通過(guò)COX回歸分析,發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低是PBC相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)測(cè)因素。Bleibel等[14]人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)的中度或重度血小板減少是肝病患者晚期預(yù)后及病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些研究的結(jié)果與本文血小板減少是PBC肝硬化失代償期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素相符合。

IgA的OR值為2.431(95% 1.075～5.496)。林莎等[9]人將104例肝硬化患者分為代償組(72)和失代償組(32),失代償組患者IgA水平525.0 md/dL(378.3～673.5)明顯高于代償期組370.5 md/dL(244.3～506.5),且P<0.05,并通過(guò)logistic分析發(fā)現(xiàn),IgA是肝硬化的危險(xiǎn)因素之一。Watt等[15]人的研究表明IgA是預(yù)測(cè)慢性丙肝肝硬化程度的危險(xiǎn)因素之一。陳晨等[16]人對(duì)90名肝硬化慢性肝衰竭患者的免疫球蛋白及肝功能指標(biāo)水平進(jìn)行分析,結(jié)果顯示IgA是肝硬化肝衰竭患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一(P<0.05)。這與我們得出的結(jié)論相符,但肝硬化失代償期患者血清IgA水平升高的機(jī)理并未闡明,有可能與肝硬化患者腹水引起的感染相關(guān)。

年齡的OR值為3.082(95%CI1.436～6.617),但年齡因素多存在偏倚,暫不予考慮。

本研究得出的結(jié)果提示除PBC診療指南提出的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)變化外,在治療患者過(guò)程中可以通過(guò)定期檢查上述指標(biāo)對(duì)病情進(jìn)行監(jiān)測(cè),及時(shí)發(fā)現(xiàn)治療效果不佳出現(xiàn)肝硬化失代償期風(fēng)險(xiǎn)較高患者,并調(diào)整治療措施。并且從研究得出界值看：PLT<100×109/L、Alb<40 g/L,這兩個(gè)數(shù)值相對(duì)還是較高的,這提示我們PBC患者一旦進(jìn)展至肝硬化階段如果病情得不到很好控制,疾病從代償期進(jìn)展至失代償期可能會(huì)較快,這是值得我們重視的。

綜上所述,隨著年齡的升高、WBC、PLT水平降低,而IgA的水平升高可作為PBC肝硬化失代償期疾病進(jìn)展的評(píng)判指標(biāo)。但在臨床中,影響PBC患者發(fā)生肝硬化失代償?shù)囊蛩剌^多,本研究也存在一些不足之處,本研究是對(duì)單中心的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,回顧性研究,沒(méi)有健康人群對(duì)照,也未進(jìn)行組織學(xué)驗(yàn)證等。明確年齡、Alb、PLT、IgA對(duì)PBC疾病進(jìn)展的評(píng)判價(jià)值,還需要多中心,前瞻對(duì)照及組織學(xué)驗(yàn)證等進(jìn)一步研究。