張孝興,李 倩,胡春維,許 敏

1.陜西省寶雞市婦幼保健院兒童急診重癥科/兒童心臟內(nèi)科,陜西寶雞 721000;2.陜西省寶雞市婦幼保健院兒童五官科,陜西寶雞 721000;3.陜西省寶雞市婦幼保健院兒童神經(jīng)內(nèi)科與康復(fù)科,陜西寶雞 721000;4.陜西省咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科,陜西咸陽(yáng) 712000

病毒性腦炎(VE)是各種病毒(如蟲(chóng)媒病毒、腸道病毒、皰疹病毒、黏病毒和副黏病毒等)感染引起的腦實(shí)質(zhì)炎癥[1-2],為兒科常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病和多發(fā)病[3]。VE的臨床表現(xiàn)多樣,病情輕重不一,預(yù)后各異,輕癥患兒表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、嘔吐等,一般可自行緩解,而重癥患兒則呈急進(jìn)性進(jìn)展,迅速表現(xiàn)為高熱、頻繁或持續(xù)抽搐、意識(shí)障礙、顱內(nèi)壓升高、昏迷及呼吸衰竭等[4-5],若不及時(shí)治療,易發(fā)生急性期死亡或誘發(fā)不可逆轉(zhuǎn)的后遺癥,如癱瘓、智力低下、運(yùn)動(dòng)障礙等,嚴(yán)重影響患兒生存質(zhì)量。目前,臨床對(duì)于VE的治療以抗病毒、抗感染、退熱、神經(jīng)保護(hù)等對(duì)癥支持治療為主,這對(duì)緩解輕癥VE的臨床癥狀效果明顯,但對(duì)重癥VE的療效卻不盡人意[6]。近年來(lái),隨著對(duì)VE發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入,免疫異常在該病發(fā)生、發(fā)展中的作用逐漸被認(rèn)識(shí)并受到越來(lái)越多的重視[7-8],這也為應(yīng)用免疫療法治療VE提供了理論依據(jù)。在此背景下,本研究評(píng)價(jià)了阿昔洛韋聯(lián)合丙種球蛋白治療重癥VE患兒的效果,以及對(duì)血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)和炎癥因子[C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)]水平的影響,旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2022年1月陜西省寶雞市婦幼保健院(以下簡(jiǎn)稱本院)收治的重癥VE患兒160例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)臨床癥狀及體征、血液及腦脊液培養(yǎng)、腦CT或MRI檢查結(jié)果等確診為重癥VE;(2)無(wú)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病,神志清醒或嗜睡;(3)發(fā)病至入院接受治療時(shí)間≤7 d;(4)病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)顱腦其他感染性疾病,如顱腦真菌感染、腦結(jié)核、腦膿腫等;(2)既往有腦損傷病史、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,或存在先天性腦發(fā)育不全;(3)合并心、肺等重要器官嚴(yán)重功能障礙及血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病;(4)入院時(shí)雙瞳散大、持續(xù)性休克,對(duì)藥物無(wú)反應(yīng);(5)對(duì)本研究藥物過(guò)敏;(6)存在精神疾病、臨床資料不完整、依從性差等影響療效評(píng)估的因素。160例研究對(duì)象按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組各80例。對(duì)照組中男44例,女36例;年齡2～10歲,平均(6.11±2.09)歲;平均病程(3.96±1.02)d。觀察組中男43例,女37例;年齡3～11歲,平均(6.14±2.04)歲;平均病程(4.03±0.97)d。兩組性別、年齡等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。患兒監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū),且本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2治療方法 所有患兒入院后均視病情予以吸氧、降溫(主要是物理降溫)、解除痙攣、鎮(zhèn)靜、保持呼吸道通暢、及時(shí)應(yīng)用脫水藥物降低顱內(nèi)壓、維持水電解質(zhì)平衡、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥處理。對(duì)照組采用阿昔洛韋(山東方明藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20051749,規(guī)格:10 mL∶0.25 g)靜脈滴注治療,使用生理鹽水稀釋至100 mL,藥物最終濃度≤7 g/L(否則易引起靜脈炎),用法用量嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行,即每8 h按體質(zhì)量給予10 mg/kg,共7 d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用丙種球蛋白(山東泰邦生物制品有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20013001,規(guī)格:5% 50 mL 2.5 g×5瓶)靜脈滴注治療,用法用量嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行,即開(kāi)始滴注速度為1.0 mL/min(每分鐘約20滴),持續(xù)15 min后若無(wú)不良反應(yīng),可逐漸加快速度,最快滴注速度不得超過(guò)3.0 mL/min(每分鐘約60滴),每24小時(shí)按體質(zhì)量給予200～300 mg/kg,連續(xù)3 d。

1.3觀察指標(biāo) (1)兩組患兒各項(xiàng)臨床癥狀和體征消失時(shí)間,包括發(fā)熱、驚厥、肢體癱瘓、顱內(nèi)高壓、昏迷等,同時(shí)記錄患兒住院時(shí)間;(2)血清學(xué)指標(biāo):分別于治療前、治療后采集兩組患兒晨起空腹外周靜脈血,常規(guī)離心分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清NSE和sICAM-1水平,試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司,批號(hào)為ml024391、ml025410;同時(shí)檢測(cè)血清炎癥因子水平,包括CRP、TNF-α、IL-6和IL-1β,試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司,批號(hào)分別為ml057570、ml077385、ml028583、ml058059。(3)不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況:記錄兩組患兒治療過(guò)程中的不良反應(yīng),并于出院后進(jìn)行6個(gè)月的隨訪,記錄疾病復(fù)發(fā)情況。

1.4療效判定 (1)治愈:患兒發(fā)熱、驚厥等各項(xiàng)臨床癥狀及體征消失,意識(shí)清楚,顱腦CT正常,無(wú)后遺癥;(2)顯效:患兒意識(shí)恢復(fù),相關(guān)癥狀、體征基本消失或明顯改善,雖伴輕微肢體運(yùn)動(dòng)障礙或智力障礙,但日常生活能夠自理;(3)有效:各項(xiàng)癥狀和體征、顱腦CT等均有所改善,雖然遺留有不同程度的恢復(fù)期神經(jīng)、精神癥狀(如肢體癱瘓、癡呆等),但是日常生活多數(shù)能夠自理;(4)無(wú)效:改善未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn),或無(wú)明顯改善或出現(xiàn)加重,患兒處于植物人狀態(tài)或死亡?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床癥狀、體征消失時(shí)間及住院時(shí)間比較 觀察組退熱、驚厥控制、肢體癱瘓好轉(zhuǎn)、顱內(nèi)高壓控制、昏迷轉(zhuǎn)醒及住院時(shí)間均短于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床癥狀、體征消失時(shí)間及住院時(shí)間比較

2.2兩組治療前后血清NSE、sICAM-1水平比較 治療后,兩組血清NSE、sICAM-1水平均較治療前明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后,觀察組血清NSE、sICAM-1下降幅度更大,且觀察組明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清NSE、sICAM-1水平比較

2.3兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 治療后,兩組血清CRP、TNF-α、IL-6和IL-1β水平均較治療前明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后,觀察組血清CRP、TNF-α、IL-6和IL-1β水平下降幅度更大,觀察組明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.4兩組臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.014,P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.5兩組不良反應(yīng)情況比較 治療期間,兩組血常規(guī)、肝腎功能均正常,未見(jiàn)明顯不良反應(yīng),隨訪6個(gè)月,也無(wú)復(fù)發(fā)病例。

表4 兩組臨床療效比較[n(%)]

3 討 論

重癥VE是小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中最常見(jiàn)的感染性疾病之一,嚴(yán)重危害兒童健康,具有起病隱匿、癥狀復(fù)雜、病情進(jìn)展快及程度危重、后遺癥多等特點(diǎn)[9],患兒常因高熱、抽搐、昏迷導(dǎo)致呼吸衰竭死亡,是臨床診治過(guò)程中比較棘手的問(wèn)題。VE發(fā)病原因復(fù)雜,常見(jiàn)病原體為蟲(chóng)媒病毒、腸道病毒、皰疹病毒等,這些病毒可經(jīng)呼吸道、消化道、蟲(chóng)媒或其他途徑感染機(jī)體后,通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),引起神經(jīng)細(xì)胞的脫髓鞘改變和血管損傷,繼而造成腦組織供血不足,導(dǎo)致腦細(xì)胞缺血缺氧,引起VE發(fā)生[10]。目前,重癥VE的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,普遍認(rèn)為除了病毒迅速增殖,直接侵犯和破壞神經(jīng)組織外,由病毒抗原引起宿主劇烈的免疫反應(yīng)也參與了VE的病理過(guò)程。研究表明,VE發(fā)生后,體內(nèi)T細(xì)胞功能出現(xiàn)紊亂,使CD4+水平下降,CD8+水平升高,造成機(jī)體免疫反應(yīng)平衡失調(diào),加重腦組織損傷[11]。因此,可通過(guò)抗病毒、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能達(dá)到治療重癥VE的目的。

阿昔洛韋屬于臨床常用的抗病毒藥物,可選擇性抑制和滅活病毒DNA多聚酶,阻斷病毒DNA的合成,有極強(qiáng)的抗單純皰疹病毒和較強(qiáng)的抗水痘-帶狀皰疹病毒的作用,但其抗病毒譜較窄,作用機(jī)制單一,長(zhǎng)期使用容易產(chǎn)生耐藥性[12]。已有研究表明,阿昔洛韋聯(lián)合人免疫球蛋白治療VE可產(chǎn)生協(xié)同作用,療效較好[13]。另有研究表明,單純使用阿昔洛韋治療VE的療效仍有很大提升空間[14]。丙種球蛋白是一種廣譜抗病毒、抗細(xì)菌的特異性抗體[15],其主要作用機(jī)制:(1)進(jìn)入機(jī)體后,可改善低免疫或無(wú)免疫狀態(tài),增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力;(2)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和細(xì)胞因子拮抗物產(chǎn)生,中和這些因子的炎癥反應(yīng)作用,減輕血管周?chē)膿p傷,減輕炎癥反應(yīng);(3)功能性封閉單核巨噬細(xì)胞的FC受體,抑制免疫細(xì)胞的過(guò)度活化,繼而阻斷引起神經(jīng)細(xì)胞損傷的免疫反應(yīng),保護(hù)腦細(xì)胞;(4)中和血液循環(huán)中的病原體,使致病性抗原消失,有效控制感染[16]。本研究將阿昔洛韋與丙種球蛋白聯(lián)合應(yīng)用于小兒重癥VE的臨床治療,結(jié)果顯示觀察組退熱、驚厥控制、肢體癱瘓好轉(zhuǎn)、顱內(nèi)高壓控制、昏迷轉(zhuǎn)醒及住院時(shí)間均短于對(duì)照組,總有效率明顯高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,隨訪6個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)病例。由此可見(jiàn),阿昔洛韋與丙種球蛋白聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用,強(qiáng)化臨床治療效果,從而快速緩解重癥VE患兒的臨床癥狀及體征,縮短住院時(shí)間。此外,阿昔洛韋與丙種球蛋白聯(lián)合應(yīng)用不增加不良反應(yīng)發(fā)生率,安全性良好。王勇等[17]報(bào)道也顯示,阿昔洛韋與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用效果較好,無(wú)明顯不良反應(yīng),與本研究結(jié)果一致。

VE腦損傷過(guò)程中的重要作用機(jī)制為炎癥反應(yīng)。VE發(fā)生后,病毒在腦組織中大量復(fù)制、增殖,破壞神經(jīng)細(xì)胞,并激活免疫反應(yīng),從而啟動(dòng)炎癥反應(yīng),產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和體液因子,如IL-1β、TNF-α、CRP等,這些因子可介導(dǎo)并擴(kuò)大炎癥反應(yīng),從而引起發(fā)熱、意識(shí)障礙、血腦屏障破壞等多種病理反應(yīng),加重腦組織損傷[18]。sICAM-1是一種免疫球蛋白,是細(xì)胞間黏附分子-1通過(guò)蛋白酶裂解作用脫落后在血液中的可溶形式,在細(xì)胞黏附、炎癥反應(yīng)等過(guò)程中發(fā)揮細(xì)胞毒作用,在VE發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用[19]。NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酸性蛋白酶,是評(píng)價(jià)神經(jīng)功能的敏感指標(biāo)[20]。當(dāng)神經(jīng)元受損時(shí),血腦屏障通透性增加,神經(jīng)元內(nèi)的NSE會(huì)從損傷的神經(jīng)元胞膜漏出,并通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液和血液,引起腦脊液和血清NSE水平升高。本研究結(jié)果顯示,與治療前比較,兩組治療后血清NSE、sICAM-1、CRP、TNF-α、IL-6和IL-1β水平均明顯下降,且觀察組下降幅度更大,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示阿昔洛韋聯(lián)合丙種球蛋白可有效減輕重癥VE患兒的炎癥反應(yīng),改善神經(jīng)功能。

綜上所述,阿昔洛韋聯(lián)合丙種球蛋白可快速緩解重癥VE患兒的臨床癥狀及體征,縮短住院時(shí)間,降低血清NSE和sICAM-1水平,減輕炎癥反應(yīng),提高治療效果,且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率,值得臨床推廣應(yīng)用。