熊 睿,殷劍光,王 華

上海市嘉定區(qū)江橋醫(yī)院/上海市第一人民醫(yī)院嘉定分院普外科,上海 201803

肥胖是多種癌癥發(fā)生的危險因素,現(xiàn)已經(jīng)證實與乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌、前列腺癌和甲狀腺腺癌具有明顯的關(guān)聯(lián)[1]。盡管潛在機(jī)制尚未完全明確,但肥胖相關(guān)的代謝異常(包括慢性炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗和幾種脂肪因子)與癌癥風(fēng)險關(guān)系密切[2]。在基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)人甲狀腺癌組織標(biāo)本和甲狀腺癌細(xì)胞系均存在脂聯(lián)素受體2(adipoR2)表達(dá),研究證實血清脂聯(lián)素(ADPN)水平與甲狀腺癌發(fā)生風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)[3]。熱休克蛋白70(HSP70)是機(jī)體受到刺激后產(chǎn)生的一類高度保守型蛋白質(zhì),廣泛存在于各種細(xì)胞中,主要參與細(xì)胞內(nèi)的蛋白折疊,從而保護(hù)細(xì)胞免受應(yīng)激反應(yīng)帶來的機(jī)體損傷,腫瘤方面的研究發(fā)現(xiàn)其參與癌基因和抑癌基因形成復(fù)合體的過程,在癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移過程中具有重要作用[4]。本研究通過檢測甲狀腺腺癌患者的血清ADPN、adipoR2和HSP70水平,觀察3項指標(biāo)在甲狀腺腺癌中的診斷價值,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年8月至2022年6月于上海市嘉定區(qū)江橋醫(yī)院/上海市第一人民醫(yī)院嘉定分院(以下簡稱本院)進(jìn)行手術(shù)治療的甲狀腺腺癌患者75例為甲狀腺腺癌組,其中男29例,女46例;年齡24～62歲,平均(44.96±9.58)歲;根據(jù)腺癌的類型分為甲狀腺乳頭狀癌56例和甲狀腺濾泡狀癌19例。選擇同期在本院進(jìn)行手術(shù)治療的甲狀腺腺瘤患者65例為甲狀腺腺瘤組,其中男23例,女42例;年齡21～63歲,平均(44.29±10.65)歲。另選擇同期在本院進(jìn)行健康體檢的體檢者45例為對照組,其中男14例,女31例;年齡27～69歲,平均(42.13±9.11)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):甲狀腺腺瘤組和甲狀腺腺癌組患者均經(jīng)病理檢查證實;臨床資料完整;年齡21～69歲;所有患者1個月內(nèi)未接受過免疫抑制劑、放化療和抗感染治療。排除標(biāo)準(zhǔn):存在甲狀腺其他疾病,如甲狀腺功能亢進(jìn)癥和甲狀腺功能減退癥、甲狀腺炎等;其他部位的惡性腫瘤;全身性感染和免疫性疾病;孕婦和哺乳期女性;存在智力下降或者精神性疾病。3組研究對象年齡和性別等基線資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有研究對象均簽署知情同意書,本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2血液標(biāo)本的留取和檢測方法 甲狀腺腺癌患者術(shù)前及術(shù)后7 d,甲狀腺腺瘤患者入院時,以及健康體檢者入院體檢時抽取肘靜脈血約5 mL,采用離心機(jī)以3 000 r/min離心速率,9 cm離心半徑,離心10 min,取上清液放置于-70 ℃的冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清ADPN、adipoR2和HSP70 水平,試劑盒購自武漢賽培生物科技有限公司,操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3觀察指標(biāo) 比較甲狀腺腺癌組(術(shù)前)與甲狀腺腺瘤組、對照組,以及甲狀腺腺癌組術(shù)前與術(shù)后血清ADPN、adipoR2和HSP70水平。分析3項指標(biāo)之間的相關(guān)性,以及血清ADPN、adipoR2和HSP70水平對甲狀腺腺癌的臨床診斷價值及其與臨床病理特征的關(guān)系。

2 結(jié) 果

2.1各組血清ADPN、adipoR2和HSP70水平比較 甲狀腺腺癌組(術(shù)前)血清ADPN和adipoR2水平明顯低于甲狀腺腺瘤組和對照組,而甲狀腺腺瘤組明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);甲狀腺腺癌組(術(shù)前)血清HSP70水平明顯高于甲狀腺腺瘤組和對照組,甲狀腺腺瘤組明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組血清ADPN、adipoR2和HSP70水平比較

2.2甲狀腺腺癌患者術(shù)后血清ADPN、adipoR2和HSP70水平變化 甲狀腺腺癌患者術(shù)后7 d血清ADPN、adipoR2水平分別為(8.28±1.26)μg/mL、(17.83±3.18)ng/μL,較術(shù)前明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);而甲狀腺腺癌患者術(shù)后7 d血清HSP70水平為(48.73±10.43)ng/mL,較術(shù)前明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3血清ADPN、adipoR2和HSP70診斷甲狀腺腺癌的效能 Logistic回歸分析得方程Y=-0.81×XADPN-0.54×XadipoR2+0.1×XHSP70+4.77為聯(lián)合檢測指標(biāo),聯(lián)合檢測的靈敏度為85.3%,特異度為83.1%,AUC為0.906,其AUC明顯高于ADPN(Z=4.391,P<0.001)、adipoR2(Z=3.253,P<0.001)和HSP70(Z=3.795,P<0.001)單獨檢測,而3項指標(biāo)單獨檢測的AUC比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1、表2。

表2 血清ADPN、adipoR2和HSP70診斷甲狀腺腺癌的效能

2.4血清ADPN、adipoR2和HSP70水平與甲狀腺腺癌臨床病理特征的關(guān)系 腫瘤最大徑≥2 cm、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期為Ⅲ+Ⅳ期的甲狀腺腺癌患者ADPN和adipoR2水平明顯低于腫瘤最大徑<2 cm、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期為Ⅰ+Ⅱ期的甲狀腺腺癌患者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);而腫瘤最大徑≥2 cm、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期為Ⅲ+Ⅳ期的甲狀腺腺癌患者HSP70水平明顯高于腫瘤最大徑<2 cm、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期為Ⅰ+Ⅱ期的甲狀腺腺癌患者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。不同年齡、性別的甲狀腺腺癌患者血清ADPN、adipoR2和HSP70水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 血清ADPN、adipoR2和HSP70水平與甲狀腺腺癌臨床病理特征的關(guān)系

2.5甲狀腺腺癌患者血清ADPN、adipoR2和HSP70水平的相關(guān)性 甲狀腺腺癌患者血清HSP70水平與ADPN和adipoR2水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.616,P<0.05;r=-0.583,P<0.05),而ADPN水平與adipoR2水平呈正相關(guān)(r=0.728,P<0.05)。

3 討 論

甲狀腺腺癌約占癌癥患者的1%,而地方性甲狀腺腫流行的地區(qū)發(fā)病率有明顯升高趨勢。隨著我國人口老齡化和工業(yè)化進(jìn)程的加快,以及人們不良生活方式等危險因素的增加,甲狀腺癌的發(fā)病率出現(xiàn)逐年上升趨勢,90%以上的甲狀腺癌為分化型甲狀腺癌,采取手術(shù)治療后預(yù)后較好[5]。但仍有14%～30%的患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,因此,早發(fā)現(xiàn)和早治療仍然是改善其預(yù)后的關(guān)鍵。由于甲狀腺癌早期一般無明顯癥狀,在有明顯癥狀時,往往已延誤了最佳的治療時機(jī),而血清學(xué)指標(biāo)出現(xiàn)異常往往比較早,因此越來越多的血清學(xué)指標(biāo)被用于甲狀腺癌的輔助診斷。

本研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺腺癌組(術(shù)前)血清ADPN水平明顯低于甲狀腺腺瘤組和對照組,術(shù)后血清ADPN水平較術(shù)前明顯升高,說明血清ADPN的來源可能與甲狀腺腺癌有關(guān)?，F(xiàn)已知ADPN廣泛表達(dá)于全身多個組織和器官中,與其他脂肪因子不同,ADPN水平與人體的脂肪水平呈負(fù)相關(guān),其主要通過加速脂肪的氧化反應(yīng),增加機(jī)體的能量,從而降低患者的體質(zhì)量[6]。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示,乳腺癌、肝癌和胃癌等腫瘤患者血清ADPN水平明顯低于正常對照者,肥胖是甲狀腺腺癌發(fā)生的危險因素,肥胖患者血清ADPN水平出現(xiàn)明顯降低,ADPN能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移,故血清ADPN水平降低可能是肥胖和甲狀腺腺癌之間聯(lián)系的樞紐[7]。本研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)血清ADPN截斷值為6.3.0 μg/mL時,診斷甲狀腺腺癌的靈敏度為80.0%,特異度為56.9%,AUC為0.738,具有較高的診斷效能。同時發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤最大徑≥2 cm、TNM分期為Ⅲ+Ⅳ期的甲狀腺腺癌患者ADPN水平出現(xiàn)明顯降低,說明血清ADPN水平與腫瘤最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期具有一定的聯(lián)系,與文獻(xiàn)[8]報道的結(jié)果接近?，F(xiàn)有研究證實,ADPN對腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移起抑制作用,可能機(jī)制為抑制c-Jun氨基末端激酶信號通路的激活。

本研究證實,甲狀腺腺癌組(術(shù)前)血清adipoR2水平明顯低于甲狀腺腺瘤組和對照組,并且術(shù)后較術(shù)前出現(xiàn)明顯升高,說明血清adipoR2水平與甲狀腺腺癌具有一定的關(guān)系?，F(xiàn)已知ADPN通過負(fù)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂和遷移,對血管內(nèi)皮細(xì)胞起抑制作用,從而影響血管的形成;另外,ADPN與adipoR2結(jié)合后,通過抑制巨噬細(xì)胞等炎癥因子的活化,降低機(jī)體的炎癥反應(yīng),從而降低腫瘤的發(fā)生率[9]。現(xiàn)有研究結(jié)果顯示,持續(xù)低水平的ADPN環(huán)境中,ADPN與其受體結(jié)合,從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[10]?，F(xiàn)已知ADPN有兩種受體,adipoR1在組織中的表達(dá)是adipoR2的2倍以上,一般情況下ADPN在腫瘤組織中表達(dá)水平較低,而主要在脂肪組織中表達(dá),其受體的表達(dá)主要集中在上皮細(xì)胞和導(dǎo)管上皮細(xì)胞,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和凋亡,是血管形成的重要調(diào)控因素[11]。因此,ADPN和adipoR2可以作為腫瘤早期診斷的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn),adipoR2截斷值為13.75 ng/μL時,診斷甲狀腺腺癌的靈敏度為88.0%,特異度為58.5%,AUC為0.795,具有較高的診斷效能。本研究還顯示,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤最大徑≥2 cm、TNM分期為Ⅲ+Ⅳ期的患者血清adipoR2水平明顯降低,說明adipoR2水平與甲狀腺腺癌患者的預(yù)后同樣具有一定的聯(lián)系。

本研究結(jié)果顯示,甲狀腺腺癌組(術(shù)前)血清HSP70水平明顯高于甲狀腺腺瘤組和對照組,術(shù)后甲狀腺腺癌患者血清HSP70水平較術(shù)前明顯降低,說明血清HSP70水平與甲狀腺腺癌有一定的聯(lián)系。HSP70是HSPs家族最保守的反應(yīng)蛋白,具有明顯的抗凋亡特性,保護(hù)癌細(xì)胞免受環(huán)境壓力的影響,同時具有提高機(jī)體免疫耐受的功能,從而保護(hù)細(xì)胞免受炎癥因子的損傷[12],而其在正常組織或者癌旁組織中呈不表達(dá)或者低表達(dá),在甲狀腺癌等惡性腫瘤組織中表達(dá)明顯增加[13],在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中主要作為分子伴侶,參與形成癌基因和抑癌基因的蛋白復(fù)合體的過程,從而使癌癥相關(guān)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能保持完整,在癌細(xì)胞中起到抗凋亡作用,從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[14]。本研究發(fā)現(xiàn),有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤最大徑≥2 cm、TNM分期為Ⅲ+Ⅳ期的患者血清HSP70水平明顯升高,與文獻(xiàn)報道HSP70在甲狀腺癌組織中表達(dá)升高的結(jié)果一致[15]。本研究顯示,當(dāng)血清HSP70截斷值為71.14 ng/mL時,對診斷甲狀腺腺癌的靈敏度為68.0%,特異度為75.4%,AUC為0.768,具有較高的診斷效能。本研究還發(fā)現(xiàn),聯(lián)合檢測ADPN、adipoR2和HSP70能夠提高對甲狀腺腺癌的診斷效能,靈敏度為85.3%,特異度為83.1%,AUC為0.906,其AUC明顯高于ADPN、adipoR2和HSP70單獨檢測,說明3項指標(biāo)之間具有某種內(nèi)在聯(lián)系。本研究還顯示,血清HSP70水平與ADPN、adipoR2水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),而ADPN水平與adipoR2水平呈正相關(guān)(P<0.05)。

綜上所述,血清ADPN、adipoR2和HSP70水平參與了甲狀腺腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程,聯(lián)合檢測ADPN、adipoR2和HSP70有助于提高對甲狀腺腺癌的診斷效能。