白立瑤，張慧榮

（華北制藥 河北華民藥業(yè)有限責任公司，河北 石家莊 052160）

0 引 言

頭孢克肟和頭孢地尼是兩種優(yōu)異的第三代頭孢抗生菌，因其廣泛的抗菌性，極小的腎毒性以及口服用藥的特點被廣泛使用，也是目前兒童用抗生素較為普遍的品種，隨著門診輸液的限制，口服類頭孢菌素近些年表現(xiàn)良好。

7-AVCA 是合成其關鍵的母核中間體，因此7-AVCA 的工藝開發(fā)對頭孢克肟和頭孢地尼的生產(chǎn)有著決定性影響。最早的7-AVCA 合成路線是將青霉素G 鉀鹽進行修飾，但由于其落后的工藝，目前已被淘汰。

目前國內(nèi)外采用以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯（GCLE） 合成7-苯乙酰氨基-3- 乙烯基頭孢烷酸對甲氧基芐酯（GVNE），再進行4 位和7 位基團脫保護。整體工藝將GCLE經(jīng)碘代、Wittig 反應先制得GVNE，結(jié)晶成固體，將固體在苯酚中脫4 位保護基團后經(jīng)青霉素?；该? 位保護基團制得。

白金龍、付德才等對此工藝進行了改進，大大提高了產(chǎn)品收益，但對總體工藝復雜度沒有改變。中間體GVNE 仍需結(jié)晶干燥，而GVNE 采用反溶劑析晶方式得到，大大增加了工業(yè)生產(chǎn)成本。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，GVNE 可不經(jīng)析晶在Wittig 反應液中直接與苯酚反應，脫掉4 位保護基團。本文采用超強質(zhì)子酸催化劑催化反應，解決了反應液中傅克式烷基化難以進行的問題，從而使工藝可連續(xù)進行。改進后工藝難度降低，減少工藝步驟，符合綠色化學生產(chǎn)需求。

1 反應式

反應式如下：

2 實驗部分

2.1 儀器與試劑

Agilent 1 260 Infinity ii 型高效液相色譜儀，250×4.6 mm，5 μm，C18 色譜柱，卡爾費休水分測定儀，GCLE、青霉素G 酰化酶、7-AVCA 對照品由河北合佳醫(yī)藥科技股份公司提供，高效液相色譜儀流動相所用溶劑為色譜純，其余試劑均為分析純。

2.2 7-AVCA 的合成

在250 mL 四口瓶中，加入GCLE20 g，三苯基磷12 g，NaI6.2 g，二氯甲烷120 mL，H2O 20 mL，32 ℃反應40 min，HPLC 檢測原料殘留＜0.3%，合格后分出水相，有機相加入60 mL37%甲醛溶液，控溫30 ℃，滴加2.5 mol/L 的K2CO3溶液16 mL，用時45 min，保溫1.5 h。檢測中間態(tài)季膦鹽殘留，殘留＜0.5%后，分出水相，有機相加無水硫酸鎂8.0 g 脫水30 min，過濾，10 mL 二氯甲烷水洗濾餅2 次。濾液加入苯酚60 mL，滴加質(zhì)子酸催化劑1.5 mL，保溫59 ℃，反應1.5 h，HPLC 檢測GVNE 殘留＜0.5%，合格后用160 mL+120 mLNaHCO3（質(zhì)量分數(shù)2%） 萃取有機相2 次，合并水相。用乙酸乙酯80 mL+40 mL 萃取水相2 次，保留水相。加入活性炭2.0 g，攪拌30 min 后過濾，濾液加入固化青霉素酰化酶12 g，用7.5%的NaCO3調(diào)pH=7.5 ～8.0，至pH 值不再降低后30 ℃保溫1 h，HPLC 檢測7- 苯乙酰氨基-3- 乙烯基頭孢烷酸殘留＜0.5%，濾紙過濾，濾餅用水10 mL×2 次洗滌，保留濾液，緩慢滴加7.5%H2SO4析晶，出晶后降溫0左右，養(yǎng)晶20 min，繼續(xù)滴加7.5%H2SO4調(diào)節(jié)pH=4.0，保溫0 左右1 h，抽濾，產(chǎn)品用0.01 mol/L HCl 水溶液20 mL 洗2 次，丙酮10 mL 洗2 次，40℃真空干燥。

2.3 高效液相色譜檢測方法

儀器：Agilent 高效液相色譜儀；色譜柱：250×4.6 mm，5 μm，C18；流動相：A 液：乙腈；B 液：NH4H2PO4緩沖溶液（每1 000 mL 的NH4H2PO4水溶液加5 μL 磷酸制得，NH4H2PO4水溶液的濃度為1.2 g/L）；A 液∶B 液=35∶65；柱溫：35 ℃；進樣量：10 μL；流速：1.0mL/min；檢測器波長：254 nm；時間：40 min。

3 結(jié)果與討論

3.1 產(chǎn)品收率

以投入20 gGCLE 計，共得產(chǎn)品7-AVCA7.23 g，物質(zhì)的量收率為77.8%。含水量0.29%。HPLC純度99.53%。

3.2 含水量的影響

將Wittig 反應液分離水相后經(jīng)不同程度的脫水處理，加入固定量苯酚，固定路易斯酸催化劑加入種類及加入量，保溫反應至HPLC 檢測GVNE 殘留＜0.5%。定量移取1 mL 反應液稀釋到25 mL 后，測定產(chǎn)物出峰面積，以峰面積乘以反應液體積得總峰面積As 為橫坐標，反應液含水量（%） 為縱坐標作圖。

含水量與目標產(chǎn)物關系如圖1 所示。

由圖1 可知，反應液的含水量越高，產(chǎn)物收率越低，當含水量超過某一值后，基本不產(chǎn)生目標產(chǎn)物，其原因為含水條件下，催化劑水解產(chǎn)生游離[H]+，從而破壞了頭孢環(huán)所特有的β-內(nèi)酰胺結(jié)構，同時發(fā)生4 號位酯交換反應，從而不產(chǎn)生目標產(chǎn)物。

3.3 催化劑種類的影響

在二氯甲烷相中采用無水硫酸鎂脫水，含水量≤0.25%是較為理想的值。進一步降低含水量增加成本較高。本實驗固定反應液含水量在0.25±0.01%，探究不同催化劑對收率的影響。同上保溫反應至HPLC 檢測GVNE 殘留＜0.5%。定量移取1 mL 反應液稀釋到25 mL 后，測定產(chǎn)物出峰面積，得出峰面積乘以反應液體積得總峰面積As 與催化劑種類之間的關系。

催化劑種類與產(chǎn)物總面積見表1。

由表1 可知，采用H3PO4與強酸混合加入催化效果較單一酸好，同時將混酸經(jīng)溶劑二氯甲烷稀釋后滴加效果更好，其原因是當高濃度強酸滴加時，會產(chǎn)生局部濃度高的現(xiàn)象，而破壞GVNE 分子結(jié)構而降解，從而目標物準化率降低。其中效果最佳的催化劑為H3PO4∶甲烷磺酸=1∶2，二氯甲烷稀釋10 倍。

4 反應機理

白金龍等在《7-AVCA 與7-ACCA 的合成工藝研究》中提出了GVNE 在苯酚溶液中經(jīng)傅克烷基化反應制得7-苯乙酞氨基-3-乙烯基頭抱烷酸的反應機理。

白金龍等GVNE 傅克烷基化反應機理如圖2所示。

圖2 白金龍等GVNE 傅克烷基化反應機理Fig.2 GVNE alkylation reaction mechanism of Bail Jin Long

由圖2 可得，苯酚的間位碳攻擊GVNE 分子中4 號位酯基中碳原子，從而生成目標取代物。穆春明等在《7- 氨基-3- 乙烯基頭孢烷酸的合成》中進一步解釋了這種理論。其引入苯酚分子間氫鍵及質(zhì)子酸對氫鍵的破壞來解釋質(zhì)子酸的催化原理。然而，這種攻擊方式不僅與傅克烷基化的反應原理相悖，違背苯酚的定位效應，并且無法解釋此反應在何種條件下反應緩慢，收率變低的問題?；诖?，結(jié)合已有研究成果，提出了一種相對合理的反應機理。

4.1 主反應機理

GVNE 的一次脫保護反應可看做特殊的傅克烷基化反應（反應1），其分子結(jié)構可看作單雙鍵交替排列的共軛與仲碳連接。在無水條件下，路易斯酸催化劑HA 攻擊R1-COO-CH2-R2中仲碳原子，形成R2CH2+和[R1COOAH]-2 部分，R2CH2+進攻苯酚鄰對位，形成化合物1 化合物2?；衔? 化合物2 與[R1COOAH]-作用，脫掉多余電子，形成脫保護產(chǎn)物3，以及副產(chǎn)物4 副產(chǎn)物5。

無水條件下反應機理（反應1） 如圖3 所示。

圖3 無水條件下反應機理（反應1）Fig.3 Reaction mechanism under anhydrous conditions(reaction 1)

4.2 副反應機理

在含水條件下，路易斯酸催化劑HA 發(fā)生水解，電離出[H]+，[H]+攻擊GVNE 中β- 內(nèi)酰胺環(huán)（反應2） 與4 號位酯基發(fā)生水解（反應3）。當攻擊β-內(nèi)酰胺環(huán)時，生成開環(huán)產(chǎn)物6（如圖4），頭孢環(huán)水解失效。

圖4 β-內(nèi)酰胺開環(huán)反應（反應2）Fig.4 β-lactam ring-opening reaction(reaction 2)

β-內(nèi)酰胺開環(huán)反應（反應2） 如圖4 所示。

當攻擊4 號位酯基時，生成[R1-CO]+與[R2-CH2-O]-兩基團，其中[R1-CO]+與苯酚發(fā)生酯交換反應脫掉[H]+，形成化合物7，[R2-CH2-O]-與[H]+結(jié)合生成對甲氧基苯甲醇。酚酯化合物7，在路乙酸存在下，少量化合物7 發(fā)生Fries 重排，以生成對位重排產(chǎn)物化合物8 為主。

有水條件下反應機理（反應3） 如圖5 所示。

圖5 有水條件下反應機理（反應3）Fig.5 Reaction mechanism in the presence of water(reaction 3)

4.3 連續(xù)法反應競速原理

當采用分步法時，由于GVNE 已在上步中已析出固體，進行傅克烷基化反應時，含水量降低，以反應1 為主，采用常規(guī)H3PO4進行催化即可得到較高收率。當采用連續(xù)法時，由于反應液中含水量較分步法高，反應1 與反應3 競爭進行，需采用更高效催化劑使得反應1 占主反應方向從而增加目標物準化率。同時催化劑酸性過強會使得反應2 的加速進行。故選擇催化劑應在合理范圍內(nèi)。

5 結(jié) 語

以簡化7-AVCA 生產(chǎn)過程為前提，提出一種有GCLE 制備7-AVCA 時中間體GNVE 不必提純結(jié)晶直接進行下步反應的工藝方法，開發(fā)了一種相對適配的強質(zhì)子酸催化劑，從而大大減少了GVNE反溶劑結(jié)晶中溶劑使用及產(chǎn)品干燥、溶劑回收的能量消耗，縮短了工藝流程。所制備出的產(chǎn)品質(zhì)量與原工藝無差別。同時由于質(zhì)子酸性路易斯酸眾多，未能全部嘗試，工藝收率仍有進步空間。改進后工藝長度縮短，減少能源消耗、溶劑使用及三廢的產(chǎn)生量，符合綠色化學生產(chǎn)需求。