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        鹽酸阿考替胺三水合物合成工藝研究

        2023-05-30 09:14:06劉曉蓮馬寧寧楊藏軍徐亞威代國(guó)愛(ài)
        煤炭與化工 2023年4期
        關(guān)鍵詞:異丙基酰氯噻唑

        劉曉蓮,馬寧寧,楊藏軍,韓 嘯,徐亞威,代國(guó)愛(ài)

        (河北冀衡藥業(yè)股份有限公司,河北 衡水 053400)

        0 引 言

        目前胃腸動(dòng)力障礙被認(rèn)為是功能性消化不良的主要病因,因此促胃腸動(dòng)力藥是目前治療FD 的主要藥物。常用的促胃腸動(dòng)力藥有多巴胺受體拮抗劑甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利、左舒必利,5-HT4 受體激動(dòng)劑莫沙必利、西沙必利和胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑,以及乙酰膽酯酶(AChE) 抑制劑阿考替胺等。

        阿考替胺是一種新型的、全球第一個(gè)獲批的FD 治療藥物,鹽酸阿考替胺,全稱為N-[2-(二異丙基氨基)乙基]-2-[(2- 羥基-4 ,5- 二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3- 噻唑-4- 羧酸胺鹽酸鹽三水合物,自2013 年在日本上市以來(lái),受到全球各界的廣泛關(guān)注。

        阿考替胺的主要官能團(tuán)有酰胺基、去甲基、酯胺基等,根據(jù)官能團(tuán)的引入順序、引入方式,以及初始原料的選擇不同,合成路線也不同。本實(shí)驗(yàn)以2,4,5-三甲氧基苯甲酸為起始原料,以氯化亞砜作縮合劑,成酰氯后與2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯縮合得到2-[(2,4,5-三甲氧基苯甲?;?氨基]-4-噻唑羧酸乙酯,以鹽酸吡啶為原料,選擇性脫甲基得到2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲?;?氨基]-4-噻唑羧酸乙酯,經(jīng)N,N-二異丙基乙二胺胺解,最后與鹽酸成鹽得鹽酸阿考替胺。

        五步工序合成鹽酸阿考替胺,起始原料及試劑易得,質(zhì)量穩(wěn)定可靠,合成過(guò)程中毒性小,安全性能好,“三廢”處理簡(jiǎn)單,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

        1 主要實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

        主要實(shí)驗(yàn)儀器:UltiMate 3000 型高效液相色譜(賽默飛世爾科技(中國(guó)) 有限公司),PURELAB flex 型超純水儀(威立雅水處理技術(shù)(上海) 有限公司),BSA224S 型電子分析天平(賽多利斯科學(xué)儀器(北京) 有限公司),KQ-250DB 型數(shù)控超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司),DF-101T型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(上海耀裕儀器設(shè)備有限公司)、電子天平(上海浦春計(jì)量?jī)x器有限公司)、加熱套(北京中興偉業(yè)儀器有限公司)、循環(huán)水式多用真空泵(鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司),旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠)。

        主要實(shí)驗(yàn)試劑:2,4,5-三甲氧基苯甲酸(上海麥克林生化科技有限公司);氯化亞砜(上海麥克林生化科技有限公司);2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(上海麥克林生化科技有限公司);鹽酸吡啶(天津市大茂化學(xué)試劑廠);DMF(天津市大茂化學(xué)試劑廠);N,N-二異丙基乙二胺(天津市大茂化學(xué)試劑廠);異丙醇(天津市大茂化學(xué)試劑廠);以上均為分析純?cè)噭A姿釟涠c(天津市大茂化學(xué)試劑廠),優(yōu)級(jí)純?cè)噭灰译妫绹?guó)迪馬科技有限公司),色譜純?cè)噭?/p>

        2 方法與結(jié)果

        2.1 2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的制備

        2.1.1 反應(yīng)方程式

        2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯(AKTA-2) 合成方程式如圖1 所示。

        圖1 2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯合成方程式Fig.1 2,4,5-Trimethoxybenzoyl chloride synthesis equation by Eq

        2.1.2 影響反應(yīng)的因素

        (1) 反應(yīng)溶劑類型對(duì)酰氯化反應(yīng)的影響。

        反應(yīng)條件:2,4,5-三甲氧基苯甲酸(AKTA-1)(1 mol),二氯亞砜(2 mol),DMF(以AKTA-1計(jì),w/w=1∶0.04),反應(yīng)溶劑(以AKTA-1 計(jì),w/w=1∶10),加熱反應(yīng)4 h,TLC 檢測(cè)2,4,5-三甲氧基苯甲酸是否反應(yīng)完全。

        反應(yīng)溶劑對(duì)酰氯化反應(yīng)的影響見(jiàn)表1。

        表1 反應(yīng)溶劑對(duì)酰氯化反應(yīng)的影響Table 1 Effects of reaction solvents on acyl chlorination

        由表1 可知,2,4,5- 三基苯甲酸∶二氯亞砜(物質(zhì)的量比為1∶2.0),二氯甲烷作溶劑,反應(yīng)溫度低(二氯甲烷沸點(diǎn)39 ℃),反應(yīng)溶液澄清,但主原料不能反應(yīng)完全,仍需加大主輔原料的物質(zhì)的量比;甲苯作溶劑,反應(yīng)體系溫度高(甲苯沸點(diǎn)80℃),生成的酰氯析出,消耗二氯亞砜較少。綜合考慮,甲苯作為酰氯化反應(yīng)溶劑。

        (2) 物料物質(zhì)的量比對(duì)2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的影響。

        反應(yīng)條件:2,4,5-三甲氧基苯甲酸(AKTA-1)(1 mol),不同質(zhì)量二氯亞砜,DMF(以AKTA-1計(jì),w/w=1 ∶0.04), 甲 苯(以AKTA-1 計(jì),w/w=1∶10),80 ℃反應(yīng)4 h,TLC 檢測(cè)2,4,5-三甲氧基苯甲酸是否反應(yīng)完全。

        物料物質(zhì)的量比對(duì)2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的影響見(jiàn)表2。

        表2 物料物質(zhì)的量比對(duì)2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的影響Table 2 Effects of material molar ratio on 2,4,5-trimethoxybenzoyl chloride

        由表2 可知,當(dāng)2,4,5-三甲氧基苯甲酸和二氯亞砜物質(zhì)的量比為1∶1.5 時(shí),原料可以反應(yīng)完全,隨著原料和二氯亞砜物質(zhì)的量比的增加,所得原料轉(zhuǎn)化率,并沒(méi)有顯著變化,為節(jié)省原料,減少后處理難度,因此優(yōu)選原料和二氯亞砜物質(zhì)的量比為1∶1.5。

        2.1.3 酰氯化反應(yīng)小結(jié)

        甲苯為溶劑,2,4,5-三甲氧基苯甲酸和二氯亞砜物質(zhì)的量比為1∶1.5,80 ℃反應(yīng)4 h,TLC 檢測(cè)2,4,5- 三甲氧基苯甲酸是否反應(yīng)完全。若反應(yīng)完全,70 ~80 ℃減壓濃縮2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯,直至無(wú)液體流出,產(chǎn)品干燥為粉末為止。

        2.2 AKTA-4 的合成及工藝優(yōu)化

        AKTA-4 合成(酰胺化反應(yīng)) 反應(yīng)方程式如圖2 所示。

        圖2 AKTA-4 合成反應(yīng)方程式Fig.2 The AKTA-4 synthesis reaction equation

        酰胺縮合反應(yīng)是第一步中間體AKTA-2 為原料,與起始原料AKTA-3(2- 氨基噻唑-4- 甲酸乙酯) 采用二氯甲烷作溶劑,DMAP 作催化劑,三乙胺做縛酸劑在回流條件下反應(yīng)2 h,TLC 和HPLC 監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。

        考察了2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯用量、縛酸劑類型對(duì)酰胺化反應(yīng)的影響。

        投入二氯甲烷,在攪拌下加入AKTA-3(1 mol),三乙胺(5 mol) 和4- 二甲氨基吡啶(DMAP) (0.4 mol),往料液中滴加AKTA-2(5倍質(zhì)量) 二氯甲烷溶液,滴加完畢,再加入剩余二氯甲烷溶液(共計(jì)30 倍,w/w,以AKTA-3 計(jì))。加料完畢將料液升溫至回流反應(yīng)4 h。取樣TLC 檢測(cè)原料是否反應(yīng)完畢。

        2-氨基噻唑-4-乙酸用量對(duì)酰胺化反應(yīng)的影響見(jiàn)表3。

        表3 2-氨基噻唑-4-乙酸用量對(duì)酰胺化反應(yīng)的影響Table 3 2-Effect of aminothiazole-4-acetic acid dosage on the amidation reaction

        由于AKTA-2 是酰氯很不穩(wěn)定,當(dāng)AKTA-3使用量為1 mol 時(shí),AKTA-2 為1.5 mol 即可反應(yīng)完全,且收率大于上一種投料方法。

        (2) 縛酸劑類型對(duì)酰胺化反應(yīng)的影響。

        在AKTA-4 的制備過(guò)程中有HCl 的逐漸生成,如果把生成的HCl 和縛酸劑有機(jī)堿反應(yīng)成鹽,將促進(jìn)反應(yīng)平衡的正向移動(dòng)。本工藝選用的縛酸劑有三乙胺、吡啶,而沒(méi)有選用氫氧化鈉、氫氧化鉀等無(wú)機(jī)堿,是因?yàn)闊o(wú)機(jī)堿的堿性較強(qiáng),不僅可以和HCl 反應(yīng),而且與產(chǎn)物也會(huì)發(fā)生反應(yīng)。

        縛酸劑類型對(duì)酰胺化反應(yīng)的影響見(jiàn)表4。

        表4 縛酸劑類型對(duì)酰胺化反應(yīng)的影響Table 4 Effects of acid binding type on amidation

        由表4 可得,不同的縛酸劑對(duì)酰胺化反應(yīng)影響不大,AKTA-4 純度幾乎沒(méi)有區(qū)別,但從安全角度出發(fā),吡啶是致癌物,危險(xiǎn)性較高,因此,縛酸劑最佳使用三乙胺。

        國(guó)家科技計(jì)劃項(xiàng)目是指在國(guó)家科技計(jì)劃中實(shí)施安排,由單位或個(gè)人承擔(dān),并在一定時(shí)間周期內(nèi)進(jìn)行的科學(xué)技術(shù)研究開(kāi)發(fā)活動(dòng)。利用國(guó)家科技計(jì)劃項(xiàng)目手段,一方面能夠引導(dǎo)科技活動(dòng)走向,將科技資源集中于戰(zhàn)略性、前瞻性的項(xiàng)目;另一方面也能通過(guò)項(xiàng)目的合理計(jì)劃和科學(xué)實(shí)施,實(shí)現(xiàn)國(guó)家科技資金的有效投入。在國(guó)家層面上,國(guó)家制定和出臺(tái)的“高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(“863”計(jì)劃)”、國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(“973”計(jì)劃) 以及支持基礎(chǔ)研究的“國(guó)家自然科學(xué)基金”等有力的推動(dòng)了國(guó)家在前沿科學(xué)和關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域的突破,其作用不可替代。

        2.3 AKTA-5 的合成及工藝優(yōu)化

        2.3.1 反應(yīng)方程式

        AKTA-5 合成反應(yīng)(去甲基化反應(yīng)) 方程式如圖3 所示。

        圖3 AKTA-5 合成反應(yīng)方程式Fig.3 The AKTA-5 synthesis reaction equation

        該步反應(yīng)是將2,4,5-三甲氧基苯甲酰胺噻唑衍生物苯環(huán)上的2 位甲氧基選擇性的脫甲基化使其還原為羥基的反應(yīng)。由于甲氧基的穩(wěn)定性較高,因此脫甲基時(shí)一般需要比較劇烈的反應(yīng)條件。

        2.3.2 影響反應(yīng)因素

        在該步反應(yīng)中,最終確定使用鹽酸吡啶作為脫甲基化試劑,考察了反應(yīng)時(shí)間、吡啶鹽酸鹽用量等工藝條件對(duì)AKTA-5 純度的影響。

        (1) 反應(yīng)時(shí)間對(duì)AKTA-5 純度的影響。

        將AKTA-4(1 mol),鹽酸吡啶(10 mol),吡啶(2 mol),DMF (10 倍質(zhì)量,以AKTA-4 計(jì)),放入四口瓶中,加熱至165 ℃,回流反應(yīng)。取不同反應(yīng)時(shí)間的反應(yīng)液進(jìn)行液相檢測(cè),考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)AKTA-5 純度的影響。

        反應(yīng)時(shí)間對(duì)AKTA-5 純度的影響見(jiàn)表5。

        表5 反應(yīng)時(shí)間對(duì)AKTA-5 純度的影響Table 5 Effect of reaction time on AKTA-5 purity

        由表5 可得,反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率隨著反應(yīng)時(shí)間的推移逐漸增大。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為15.5 h 時(shí),此時(shí)反應(yīng)主原料AKTA-4 剩余量較少,反應(yīng)已經(jīng)基本結(jié)束,繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間意義不大,因此可確定最佳反應(yīng)時(shí)間為16 h。

        (2) 鹽酸吡啶用量對(duì)AKTA-5 純度的影響。

        反應(yīng)條件如上,考察鹽酸吡啶、吡啶對(duì)AKTA-5 純度的影響,見(jiàn)表6。

        表6 鹽酸吡啶用量對(duì)AKTA-5 純度的影響Table 6 Effects of the dosage of pyridine hydrochloride on the purity of AKTA-5

        由表6 可得,三者物質(zhì)的量比從1∶5∶1 增加到1∶10∶2 時(shí),原料中間體AKTA-4 的剩余量明顯降低,AKTA-5 純度有所增加。推測(cè)反應(yīng)體系中,鹽酸吡啶的濃度應(yīng)當(dāng)適量高于原料中間體AKTA-4 的濃度,可促使反應(yīng)更好地進(jìn)行。因此確定AKTA-4 與鹽酸吡啶、吡啶的物質(zhì)的量比為1∶10∶2。

        2.4 阿考替胺粗品的合成及工藝優(yōu)化

        2.4.1 反應(yīng)方程式

        阿考替胺粗品的合成(酯胺化反應(yīng)) 反應(yīng)方程式如圖4 所示。

        圖4 AKTA 合成反應(yīng)方程式Fig.4 The AKTA synthesis reaction equation

        該步反應(yīng)為酯的胺解反應(yīng),2-羥基苯甲酰胺噻唑衍生物B 中的乙氧基被N 取代,生成酰胺。

        2.4.2 N,N-二異丙基乙二胺用量對(duì)AKTA 純度的影響

        將AKTA-5(1 mol)、不同質(zhì)量的N,N- 二異丙基乙二胺、甲苯(10 倍質(zhì)量,以AKTA-5 計(jì)),加入四口瓶,升溫至120 ℃,反應(yīng)4.5 ~5.5 h,取反應(yīng)液,使用HPLC 檢測(cè),觀察AKTA-5 是否完全反應(yīng)。N,N-二異丙基乙二胺用量對(duì)AKTA-5 原料的影響見(jiàn)表7。

        表7 N,N-二異丙基乙二胺用量對(duì)AKTA-5 原料的影響Table 7 Effect of dosage of N,N-diisopropyl ethylenediamine on AKTA-5 raw material

        由表7 可得,當(dāng)N,N-二異丙基乙二胺用量為2 mol 時(shí),原料轉(zhuǎn)化不完全,剩余量較多,當(dāng)N,N-二異丙基乙二胺用量為10 mol 時(shí),原料能夠完全轉(zhuǎn)化,剩余量較少,當(dāng)繼續(xù)增加N,N-二異丙基乙二胺用量,會(huì)明顯增加N,N-二異丙基乙二胺回收能耗和生產(chǎn)成本。

        所以最佳投料量為AKTA-5 與N,N-二異丙基乙二胺物質(zhì)的量比為1∶10。

        2.5 阿考替胺鹽酸鹽的合成及工藝優(yōu)化

        2.5.1 反應(yīng)方程式

        阿考替胺鹽酸鹽的合成(成鹽反應(yīng)) 反應(yīng)方程式如圖5 所示。

        圖5 鹽酸阿考替胺三水合物合成反應(yīng)方程式Fig.5 The equation for the synthesis reaction of acogtinamide trihydrate hydrochloride

        2.5.2 成鹽反應(yīng)過(guò)程

        攪拌下,依次將阿考替胺粗品(1 mol),80%異丙醇水溶液(5 倍質(zhì)量,以阿考替胺粗品計(jì)) 加入到四口瓶中,冰水控溫,控制溫度<10 ℃,向體系中滴加濃鹽酸(10 mol),滴畢,回溫至30℃,攪拌2 h,然后降溫至0 ~5 ℃,過(guò)濾,得鹽酸阿考替胺粗品。

        3 結(jié) 語(yǔ)

        以2,4,5-三甲氧基苯甲酸為起始原料,經(jīng)酰氯化反應(yīng)、取代反應(yīng)、去甲基化反應(yīng)、酯胺化反應(yīng)及與鹽酸成鹽反應(yīng)得鹽酸阿考替胺三水合物。整個(gè)過(guò)程收率為20%,經(jīng)HPLC 檢測(cè),成品純度高達(dá)99.81%。

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