蘇 航,羅詔耀,王 慧,何榮華,任轉琴,張 坤,田宏哲,歐陽遠朔,李海寧,張宇辰

(1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學科,陜西西安 710061;2.寶雞市中心醫(yī)院放射科,陜西寶雞 721008;3.西安交通大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院人體解剖與組織胚胎學系,陜西西安 710061)

終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)是指各種慢性腎臟疾病發(fā)展到永久喪失90%正常腎功能的終末階段[1]。維持性血液透析的ESRD 患者存在記憶、執(zhí)行、語言缺陷的比例達85%[2],在ESRD人群中,伴有認知障礙的患者比例達27%～62%[3],這可能會影響ESRD 患者治療的依從性,從而影響治療的療效。已有研究通過局部一致性(regional homogeneity,Re Ho)算法發(fā)現(xiàn),ESRD 患者出現(xiàn)異常的大腦活動主要分布在與記憶和認知相關的皮質[4]。但是在面對內(nèi)部和外部刺激時,大腦需要在多個時間尺度動態(tài)的整合與協(xié)調神經(jīng)活動做出反應[5]。使用靜態(tài)指標研究大腦自發(fā)活動忽略了其在時間維度上的動態(tài)變化。動態(tài)局部一致性(dynamic regional homogeneity,d Re Ho)算法已被證實能更好地研究異常腦區(qū)的腦活動動態(tài)變化,目前已應用于精神分裂癥、阿爾茲海默癥和抑郁癥等疾病的研究中,且發(fā)現(xiàn)了動態(tài)特征的異常。然而,ESRD 患者d Re Ho的變化尚未見相關研究報道[6]。因此,本研究利用靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-f MRI)技術和dRe Ho算法評估ESRD 患者異常神經(jīng)活動的動態(tài)變化,探索異常腦功能變化與認知障礙的關系。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2019年3月至2021年7月于寶雞市中心醫(yī)院就診的ESRD 患者(ESRD 組)26例,年齡29～66歲,平均(48.69±10.29)歲;受教育年限3～21年,平均(11.42±3.77)年。入組標準:①滿足美國腎臟病學會的終末期腎病診斷標準,并均經(jīng)規(guī)律性血液透析治療,治療時間3個月以上;②右利手;③既往無手術、外傷史;④既往腎活檢結果為原發(fā)性腎小球腎炎及腎間質性疾病;⑤無磁共振檢查禁忌證。同時招募健康志愿者26 名作為對照組(healthy controls,HC),年齡38～64歲,平均(52.88±6.86)歲;受教育年限10～18年,平均(12.42±1.79)年。入組標準:①年齡29～66歲,右利手;②既往身心健康;③無磁共振檢查禁忌證。本研究經(jīng)倫理委員會批準并獲得了受檢者的知情同意書。

1.2 儀器與方法

采用GE公司Discovery MR750 3.0T(Milwaukee,USA)掃描儀及配套的8 通道頭頸聯(lián)合線圈。序列如下:①常規(guī)頭顱T2WI序列;②T1加權三維顱腦容積 (T1-weighted 3-dimensional brain volume,T13D-BRAVO)成像:TE=3.2 ms,TR=8.2 ms,翻轉角(Flipped angle,FA)=15°,矩陣=256×256,層厚=1 mm,層數(shù)=140;③rs-f MRI成像:采用對血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent,BOLD)信號敏感的梯度回波平面成像:TE=50 ms,TR=2 000 ms,FA=90°,視野(field of view,FOV)=240 mm×240 mm,矩陣=64×64,體素大小=3 mm×3 mm×3 mm,層數(shù)=45,層厚=3 mm,層間距=0 mm。每次掃描包括200個功能體積。掃描前先完成聽覺詞語學習測試-華山版(auditory verbal learning test Huashan version,AVLT-H)、蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)、連線測試-A(trail making test-A,TMT-A)、貝克焦慮量表(Beck anxiety inventory,BAI)、貝克抑郁量表(Beck depression inventory,BDI)和匹茲堡睡眠質量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)。

1.3 圖像處理

使用基于MATLAB R2018a 的DPABI(data processing&analysis for brain imaging_V4.1)和SPM12(statistical parametric mapping,SPM)軟件進行圖像處理。流程如下:①前10 個時間點的BOLD圖像被剔除,以確保數(shù)據(jù)采集是在磁場達到穩(wěn)定及被試適應掃描環(huán)境的情況下進行的;②BOLD 圖像進行時間層校正,消除隔層掃描出現(xiàn)的時間相位差;③頭動校正,頭動大于3 mm、旋轉大于3°的受檢者被去除;④空間標準化,體素大小3 mm×3 mm×3 mm;⑤回歸腦脊液、白質等信號;⑥以0.01～0.08 Hz進行低頻濾波和去線性漂移。

1.4 dReHo指標的計算

基于滑動時間窗方法,使用DPABI的時域動態(tài)分析(temporal dynamic analysis,TDA)計算dRe Ho值。參考以往研究[7],設置最優(yōu)窗寬30 TR,步長2TR。計算各時間窗的Re Ho 值,最終得到81 幅Re Ho腦圖。接著,為了刻畫Re Ho的動態(tài)特征,計算各Re Ho值的標準差(standard deviation,SD),最后獲得每個被試的標準化d Re Ho圖并進行平滑處理(FWHM=6 mm)。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0軟件對ESRD組和HC組的一般資料、臨床量表及rs-f MRI數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。兩組間的性別比較采用χ2檢驗,其他比較采用兩獨立樣本t檢驗和Wilcoxon兩樣本秩和檢驗。對ESRD 組和HC組的d Re Ho值采用雙樣本t檢驗,回歸年齡、性別及受教育程度,得到兩組間具有dRe Ho值差異的腦區(qū),采用無閾值聚類增強(threshold-free cluster enhancement,TFCE)和置換檢驗(permutation test)進行多重檢驗校正,置換次數(shù)5 000 次。采用Pearson(服從雙變量正態(tài)分布的計量資料)和Spearman(不服從雙變量正態(tài)分布的計量資料)相關性分析對兩組間具有統(tǒng)計學差異的d Re Ho值和量表做相關性分析。P＜0.05表示差異或相關性具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 ESRD組和HC組基本資料與量表得分比較

兩組受試者性別、年齡、受教育年限、再認得分(recognition score,REC-S)、BAI評分差異均無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05),兩組瞬時記憶得分(immediate recall total score,IR-S)、短期延遲記憶得分(short-term delayed recall score,SR-S)、長期延遲記憶得分(longterm delayed recall score,LR-S)、TMT-A、MoCA、BDI、PSQI評分差異均有統(tǒng)計學意義(P均＜0.05,表1)。

表1 ESRD組及健康對照組人口統(tǒng)計學及臨床特征的比較Tab.1 Demographic and clinical data in ESRD and HC groups

2.2 ESRD組和HC組d ReHo分析結果

與HC組相比,ESRD 組雙側緣上回、左側島葉、左側中央后回、左側殼核d Re Ho值降低(P＜0.05,TFCE校正)(表2,圖1)。

圖1 ESRD組與HC組dReHo存在差異的腦區(qū)Fig.1 Brain regions of dRe Ho differences between ESRD and HC groups

表2 與對照組相比ESRD組dReHo異常的腦區(qū)Tab.2 Abnormal brain regions of d Re Ho in ESRD group compared with HC group

2.3 相關性分析結果

d Re Ho與ESRD 患者臨床量表得分的相關性分析顯示,ESRD 組左側緣上回(r=-0.534,P=0.005)、左側島葉(r=-0.422,P=0.032)的d Re-Ho值與LR-S評分呈負相關(圖2A,圖2B),ESRD組左側緣上回的d Re Ho 值與SR-S 評分呈負相關(r=-0.468,P=0.016)(圖2C)。ESRD 組異常腦區(qū)的dRe Ho值與其余量表評分均無相關性。

圖2 ESRD組異常腦區(qū)dReHo與LR-S,SR-S評分的相關性分析Fig.2 Correlation of d Re Ho with scores of LR-S and SR-S in ESRD group

3 討 論

本研究使用動態(tài)局部一致性的方法探索ESRD患者大腦自發(fā)神經(jīng)活動。結果顯示,與HC 組相比,ESRD組存在dRe Ho值異常的腦區(qū),部分腦區(qū)d Re Ho值和與記憶功能評價相關的量表得分存在明顯的負相關,提示ESRD 患者多區(qū)域局部神經(jīng)元之間的動態(tài)協(xié)調整合能力減弱,并進一步影響患者的認知功能。這些異常結果為ESRD 患者認知功能評估提供了新的客觀影像學依據(jù)。

緣上回與中央后回是頂葉的重要組成部分,左側緣上回包含韋尼克區(qū)的部分區(qū)域,屬于左側額頂網(wǎng)絡,與視覺空間注意、語音語義、工作記憶和注意轉移等功能密切相關[8]。左側中央后回主要參與軀體感覺,屬于感覺運動網(wǎng)絡[9]。一項使用Re Ho算法的靜息態(tài)功能磁共振研究發(fā)現(xiàn),與未進行血液透析的ESRD患者相比,長期維持性血液透析的ESRD 患者表現(xiàn)出緣上回、中央后回的大腦自發(fā)神經(jīng)活動異常,作者推測可能與血清肌酐、尿素水平和透析持續(xù)時間相關,上述多種因素的共同作用進一步促使ESRD患者認知功能受損[10],與本研究結果一致。該研究反映了ESRD患者大腦活動的靜態(tài)特征,表明緣上回和中央后回可能與患者認知功能損傷存在潛在關聯(lián),但是,使用靜態(tài)分析方法得出的結果,并不能完全反映患者真實的腦功能活動,因為忽略了腦功能的動態(tài)特征,存在一定局限性。本研究中運用動態(tài)分析方法發(fā)現(xiàn)ESRD組雙側緣上回與左側中央后回的dRe Ho值明顯降低,在靜態(tài)分析的基礎上,捕捉到了不同的時間尺度上大腦活動的動態(tài)特征,結果更具魯棒性。

在本研究的結果中,d Re Ho值降低的腦區(qū)還有左側島葉和左側殼核。島葉與情緒和長期記憶處理相關[11]。郭建新等[12]采用體素鏡像同倫連接方法發(fā)現(xiàn),與健康人相比,ESRD 患者功能連接彌漫性降低,包括雙側中央后回、島葉、頂下小葉、顳上回等多個與認知密切相關的腦區(qū)。LI等[13]采用基于體素的形態(tài)學分析方法發(fā)現(xiàn),ESRD 患者存在多個腦區(qū)灰質體積彌漫性減低,其中包括了左側島葉。上述研究提示,ESRD 患者存在島葉的結構和功能損傷,在一定程度上支持了本研究結果。聽覺詞語學習測試-華山版被廣泛應用于ESRD 患者認知功能障礙的篩查,它在一定程度上可以評價被試者的認知功能。本研究結果顯示,ESRD 組SR-S評分與LR-S 明顯低于對照組,并且ESRD 組左側島葉、左側緣上回dRe Ho值降低與LR-S 評分呈負相關,左側緣上回dRe Ho值降低與SR-S評分呈負相關,進一步表明ESRD 患者左側島葉與左側緣上回局部一致性的動態(tài)特征可能與患者出現(xiàn)認知障礙的神經(jīng)機制有關。

根據(jù)經(jīng)典的感覺運動通路,殼核在運動協(xié)作、認知轉換、學習和記憶任務等方面起到了關鍵作用[14-16]。而在ESRD 患者并發(fā)認知障礙時,殼核更是基底節(jié)部位整體協(xié)調性明顯降低的核團。DING等[17]采用基于體素的形態(tài)學分析方法和基于種子點的分析方法揭示了ESRD 患者在靜息狀態(tài)下殼核體積的異常及功能連接模式的下降,發(fā)現(xiàn)殼核-運動輔助區(qū)功能連接下降與感覺運動異常有關,推測殼核與ESRD 患者認知功能具有潛在聯(lián)系。PENG 等[18]的研究進一步證實了殼核的功能減退促進了認知損傷的發(fā)展。在本研究結果中,左側殼核的dRe Ho值明顯降低,提示該區(qū)域自發(fā)神經(jīng)活動一致性及腦功能受損,此結果與先前的研究結果一致。由此推測,d Re Ho算法可被用來進一步研究殼核功能異常介導的認知損傷的神經(jīng)病理學機制。

本研究的局限性:第一,研究為橫斷面設計,沒有縱向研究血液透析對ESRD 患者認識功能改善的療效評估,今后將進一步開展相關研究;第二,本研究的樣本量相對較小,以后需要繼續(xù)積累ESRD 患者數(shù)據(jù),進一步驗證本研究結果。

總之,動態(tài)局部一致性指標不僅為研究ESRD患者認知損傷的機制提供了新的手段,而且可為ESRD 患者的認知功能評估從影像學角度提供新的依據(jù)。