夏連爽王洋洋董嫻寧 楊光杰李曉旭高宅崧張駒王振光

1青島大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科PET 中心，青島 266100；2 青島大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，青島 266100

目前，食管癌位居全球惡性腫瘤死亡原因的第6位[1]，其中東亞地區(qū)發(fā)病率最高。食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）占食管癌的90%以上[2]，預(yù)后較差，且由于發(fā)現(xiàn)不及時，50%以上的患者發(fā)現(xiàn)時已為中晚期，無法進行手術(shù)，放療和化療為其主要的治療方式。美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Comm ittee on Cancer,AJCC）食管癌TNM分期對接受放化療的ESCC患者的指導(dǎo)意義和預(yù)測價值有限[3-4]，其預(yù)后評估主要依靠影像學(xué)方法。18F-FDG PET/CT 檢查作為一種有前景的影像學(xué)檢查方法而備受關(guān)注[5-8]，但之前的研究多局限于原發(fā)病灶，對淋巴結(jié)及遠處器官轉(zhuǎn)移灶的研究較少，尤其是對于部分食管癌原發(fā)灶腫瘤負荷小，而轉(zhuǎn)移灶腫瘤負荷大的患者，原發(fā)灶的代謝參數(shù)無法完全反映整體腫瘤負荷。本研究提出了3個比值參數(shù)即治療前轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶的SUVmax、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）以及病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）的比值（the ratio of SUVmax，R-SUVmax）、（the ratio of MTV，R-MTV）、（the ratio of TLG，R-TLG）。本研究回顧性分析放化療前基線18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)對ESCC患者預(yù)后的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2013年11月至2021年4月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院PET中心行18F-FDG PET/CT 檢查的食管癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）Karnofsky（KPS）評分≥70分，無嚴重心、肺、肝、腎功能障礙；（2）組織病理學(xué)檢查確診為ESCC；（3）伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處器官轉(zhuǎn)移；（4）18F-FDG PET/CT檢查前未接受放化療等腫瘤相關(guān)治療；（5）檢查后2周內(nèi)開始接受放化療等相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受食管癌相關(guān)手術(shù)；（2）合并其他腫瘤；（3）影像資料及隨訪資料不完整。本研究共納入106例患者，其中男性98例、女性8例，年齡（63.9±8.8）歲。本研究已獲得青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：QYFYWZLL 27217）。所有患者均于檢查前簽署了知情同意書。

1.2 儀器與方法

使用美國GE Discovery VCT型PET/CT掃描儀進行掃描。18F-FDG 由日本Sum itomo公司回旋加速器及自動合成模塊生成，放射化學(xué)純度>95%。所有患者行PET/CT 檢查前禁食6 h 以上，血糖水平均<11.1mmol/L。按體重靜脈注射3.7～5.5MBq/kg劑量的18F-FDG，患者靜臥約60m in 進行PET/CT掃描，掃描范圍自顱骨頂點至股骨中段，獲得全身CT 圖像。掃描參數(shù)：探測器覆蓋范圍40mm、覆蓋速度29.46mm/s、機架旋轉(zhuǎn)時間0.7 s、管電壓120 kV、管電流110 mA、螺距0.516、視野70 cm、矩陣512×512、層厚3.75mm。CT 掃描后進行PET 掃描，掃描條件為每個床位采集3min，共采集7～9個床位（軸位視野70 cm）。PET 圖像重建采用20個子集、2次迭代的三維有序子集期望最大化算法。增加屏氣胸部CT掃描，軸位胸部圖像以層厚1.25mm、間隔1.25 mm 進行重建。PET 圖像經(jīng)CT數(shù)據(jù)進行衰減校正，最終得到PET/CT融合圖像。

1.3 圖像分析

采用美國GE 公司Advantage Workstation 4.7軟件，參考橫斷面、矢狀面及冠狀面上的病灶圖像，以40% SUVmax[9]作為閾值，自動勾畫治療前食管癌原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的ROI，對于自動勾畫不準(zhǔn)確的區(qū)域由有8年以上工作經(jīng)驗的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師采用手動勾畫的方式進行校正，獲得相應(yīng)的食管癌原發(fā)灶的SUVmax，原發(fā)灶的MTV （MTV of primary lesion，MTVp），原 發(fā) 灶 的TLG（TLG of primary lesion，TLGp）和全身病灶的MTV（MTV of whole body，MTVwb），全身病灶的TLG（TLG of whole body，TLGwb），轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶SUVmax，MTV，TLG 的比值（R-SUVmax、R-MTV、R-TLG）。所有數(shù)據(jù)由同一名核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師測量和記錄。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為SUVmax>2.5[10]，若其存在明顯的CT 良性征象，如整體高密度（CT值>71 HU）、伴有成熟鈣化、淋巴結(jié)門結(jié)構(gòu)清晰等，則無論18F-FDG 攝取如何，均認為是良性淋巴結(jié)[11-12]。

1.4 隨訪

對患者進行定期門診或電話隨訪。隨訪安排在治療結(jié)束后1個月，初始2年內(nèi)3個月復(fù)查1次，2～5年每半年復(fù)查1次，5年以后每年復(fù)查1次，直至隨訪結(jié)束或研究結(jié)束。復(fù)查隨訪方案包括體格檢查、實驗室檢查、胸部增強CT、上消化道鋇劑造影、頸部及腹部超聲，必要時進行胃鏡及PET/CT檢查。隨訪時間至少6個月。評價預(yù)后的指標(biāo)選用無進展生存（progression-free survival，PFS）期及總生存（overall survival，OS）期。PFS期為患者行PET/CT 檢查之日起，至第一次疾病進展、死亡或隨訪截止時間；OS期為患者行PET/CT 檢查之日起，至因任何原因引起死亡或隨訪截止時間。隨訪截止日期為2021年11月30日。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，非正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示。應(yīng)用X-tile軟件獲得原發(fā)灶SUVmax、MTVp、TLGp、MTVwb、TLGwb、R-SUVmax、R-MTV、R-TLG 的最佳臨界值。采用Kaplan-Meier 法進行單因素分析，以Log-Rank 檢驗進行顯著性檢驗。通過多重共線性分析去除有影響的因素后采用Cox 比例風(fēng)險模型進行多因素分析。聯(lián)合獨立危險因素進行進一步亞組分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

中位隨訪時間為11個月。至隨訪結(jié)束時，84例（79.2%）患者疾病進展，其中76例（71.7%）死亡，中位PFS期為9個月（1～63個月），中位OS期為11個月（1～63個月）。

2.2 18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)預(yù)測ESCC患者PFS期和OS期的最佳臨界值

18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)預(yù)測106例ESCC患者PFS期和OS期的最佳臨界值如表1所示。

表1 18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)預(yù)測106例食管鱗狀細胞癌患者PFS期和OS期的最佳臨界值Tab le 1 The optimal cut-off values of 18F-FDG PET/CT metabolic parameters for predicting progression-free survival and overall survival in 106 patients w ith esophageal squamous cell carcinoma

2.3 生存分析

單因素分析結(jié)果顯示，T分期、MTVp、TLGp、MTVwb、TLGwb、R-TLG 是影響接受放化療ESCC患者PFS期及OS期（均P<0.05）的危險因素（表2，表3）；多因素分析結(jié)果顯示，T分期、R-TLG 是影響ESCC患者PFS期（HR=2.210，95%CI：1.307～3.737，P=0.003；HR=3.118，95%CI：1.414～6.875，P=0.005）及OS期（HR=1.885，95%CI：1.072～3.317，P=0.028；HR=2.584，95%CI：1.186～5.629，P=0.017）的獨立危險因素（表4）。

表2 106例食管鱗狀細胞癌患者的臨床特征及單因素分析Tab le 2 Clinical features and univariate analysis of 106 patientsw ith esophageal squamous cell carcinoma

表3 18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)預(yù)測106 例食管鱗狀細胞癌患者PFS期和OS期的單因素分析Table 3 Univariate analysis of 18F-FDG PET/CT metabolic parameters for predicting progression-free survival and overall survival in 106 patientsw ith esophageal squamous cell carcinoma

表4 106例食管鱗狀細胞癌患者PFS期和OS期的多因素分析Table 4 Multivariate analysis for predicting progression-free survival and overall survival in 106 patients w ith esophageal squamous cell carcinoma

聯(lián)合T 分期及R-TLG 將患者分為3組：低R-TLG 且T1～2期為低危組（n=34）、高R-TLG 或T3～4期為中危組（n=68）、高R-TLG且T3～4期為高危組（n=4），結(jié)果顯示，各組患者間PFS期及OS期的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=38.392、19.857，均P<0.001）（圖1）。T分期越高、R-TLG越大，ESCC 患者生存期越短，預(yù)后越差。典型病例見圖2～3。

圖1 18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)R-TLG 聯(lián)合T 分期預(yù)測106例食管鱗狀細胞癌患者PFS期（A）和OS期（B）預(yù)后的Kaplan-Meier 生存曲線FDG 為氟脫氧葡萄糖；PET 為正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；CT 為計算機體層攝影術(shù)；R-TLG 為轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶病灶糖酵解總量的比值；PFS為無進展生存；OS為總生存Figure 1 Kaplan-Meier survival curves for progression-free survival and overall survival of 106 patients w ith esophageal squamous cell carcinoma according to 18F-FDG PET/CT metabolic parameter R-TLG combined w ith T stage

圖2 低R-TLG 食管鱗狀細胞癌患者（男性，55歲）的18F-FDG PET/CT 顯像圖A～C分別為全身M IP圖、病灶部位冠狀面、矢狀面軟組織窗PET/CT 融合圖像；D～F為病灶部位橫斷面軟組織窗PET/CT 融合圖像 圖中可見食管上段管壁增厚，代謝增高，SUVmax 約為13.6；D～F 圖中箭頭所示依次為縱隔內(nèi)氣管前腔靜脈后、左側(cè)鎖骨上及右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶代謝增高，代謝最高者病灶的SUVmax 約為3.4；MTVp、TLGp、MTVwb、TLGwb、R-TLG 分別為54.87 cm3、433.69 g、62.40 cm3、450.22 g、0.038?；颊呓邮芊呕?，至隨訪截止時間，患者生存，OS期為44 個月。R-TLG 為轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶糖酵解總量的比值；FDG 為氟脫氧葡萄糖；PET 為正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；CT 為計算機體層攝影術(shù)；M IP 為最大密度投影；SUVmax 為最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值；MTVp 為原發(fā)灶腫瘤代謝體積；TLGp 為原發(fā)灶病灶糖酵解總量；MTVwb為全身腫瘤代謝體積；TLGwb為全身病灶糖酵解總量；OS為總生存Figure 2 18F-FDG PET/CT images of a patient (male,55 yearsold) w ith esophageal squamouscell carcinoma w ith low R-TLG

圖3 高R-TLG 食管鱗狀細胞癌患者（男性，72歲）的18F-FDG PET/CT 顯像圖A～D 分別為全身M IP圖、病灶部位橫斷面、冠狀面、矢狀面軟組織窗PET/CT 融合圖像，圖中可見食管下段管壁增厚，代謝增高，SUVmax 約為8.8；B～D圖中箭頭所示為肝胃間隙淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，代謝增高，SUVmax 約為16.0；MTVp、TLGp、MTVwb、TLGwb、R-TLG 分別為5.58 cm3、21.38 g、154.58 cm3、1152.11 g、52.89?；颊呓邮芊呕?，于隨訪期間死亡，OS期為1個月。R-TLG 為轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶病灶糖酵解總量的比值；FDG 為氟脫氧葡萄糖；PET 為正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；CT 為計算機體層攝影術(shù)；M IP 為最大密度投影；SUVmax 為最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值；MTVp為原發(fā)灶腫瘤代謝體積；TLGp 為原發(fā)灶病灶糖酵解總量；MTVwb為全身腫瘤代謝體積；TLGwb為全身病灶糖酵解總量；OS為總生存Figure 3 18F-FDG PET/CT imagesof a patient (male,72 yearsold)w ith esophageal squamous cell carcinoma w ith high R-TLG

3討論

食管癌預(yù)后較差，尤其對于無法接受手術(shù)治療的中晚期患者[13]，其治療方式主要為放療和化療。由于無法取得組織病理學(xué)分期，其預(yù)后評估主要依靠影像學(xué)方法。傳統(tǒng)影像學(xué)方法對于水腫、壞死、瘢痕或殘存腫瘤組織無法準(zhǔn)確區(qū)分，不能充分反映腫瘤負荷。而18F-FDG PET/CT檢查通過糖代謝的變化來評估全身腫瘤負荷，不僅能夠提供解剖學(xué)信息，還能反應(yīng)腫瘤的生物學(xué)信息。

SUVmax為應(yīng)用最廣泛的代謝參數(shù)之一，但目前關(guān)于SUVmax在食管癌預(yù)后中的意義仍有爭議[14-16]。本研究結(jié)果表明，SUVmax對預(yù)測接受放化療的ESCC患者預(yù)后無參考價值，而MTV 及TLG 相關(guān)參數(shù)對預(yù)后有參考價值，這與其他研究結(jié)果一致[17-19]。本研究的重點為代謝參數(shù)比值對于接受放化療的ESCC患者預(yù)后的影響，結(jié)果表明，R-TLG對其具有獨立預(yù)后意義。之前的研究大多基于原發(fā)灶本身，而忽視了淋巴結(jié)及遠處器官轉(zhuǎn)移對預(yù)后的影響[5-8]。如Li等[5]對86例接受非手術(shù)治療的ESCC 患者進行研究，結(jié)果證實治療前MTVp和TLGp是預(yù)測ESCC患者預(yù)后的良好指標(biāo)；Shen等[7]的研究結(jié)果表明，原發(fā)灶SUVmax、MTVp、TLGp和血清鱗狀細胞癌抗原（SCC-Ag）為預(yù)測ESCC 患者OS期的獨立預(yù)后因素；這些研究均只探討了原發(fā)灶的相關(guān)參數(shù)。也有研究除TLGp外還分析了TLGwb，結(jié)果證實TLGwb是手術(shù)治療ESCC 患者OS期和PFS期的重要預(yù)后因素[20-21]。湯泊等[22]研究結(jié)果表明，食管癌放化療前的TLGwb為影響食管癌患者預(yù)后的獨立危險因素。邱云亮等[23]研究了73例老年ESCC患者，結(jié)果也表明治療前TLGwb是老年ESCC患者預(yù)后的獨立危險因素。根據(jù)我們的研究結(jié)果，在單因素分析中TLGp及TLGwb與預(yù)后相關(guān)，但多因素分析結(jié)果顯示，R-TLG 而非TLGp或TLGwb為ESCC患者的獨立預(yù)后因素，這可能與比值參數(shù)的參數(shù)校正作用有關(guān)，R-TLG能夠減少示蹤劑劑量和患者體重的不確定性、減少采集時間、圖像重建及機器校準(zhǔn)等因素所帶來的影響[24]，對預(yù)測患者的預(yù)后意義更大。

迄今為止，轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶代謝參數(shù)比值在食管癌中的研究較少。之前有關(guān)于SUVmax比值參數(shù)的相關(guān)研究，如Lin 等[25]分析根治性放化療前ESCC患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)SUVmax與原發(fā)腫瘤SUVmax比值（SUVLN/SUVTumor）的預(yù)后價值，結(jié)果表明，該比值是患者無遠處轉(zhuǎn)移生存率和OS期的獨立預(yù)后因素；Chen 等[26]對于非手術(shù)治療食管癌的研究也得到類似結(jié)果。在本研究中，我們不局限于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，遠處器官轉(zhuǎn)移也是我們的研究范圍，這樣更加能夠反映患者的整體情況。此外，本研究不僅關(guān)注轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶SUVmax的比值，R-MTV 和R-TLG比值參數(shù)也被納入研究。本研究結(jié)果表明，R-TLG 可以從糖代謝負荷方面反映腫瘤的侵襲性，與R-TLG較高的ESCC患者相比，R-TLG較低的患者OS期更長，結(jié)果證實了轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶相對代謝負荷的重要性，表明R-TLG 在放化療ESCC 患者預(yù)后分層中的重要意義。

本研究采用第8版美國癌癥聯(lián)合委員會食管癌TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)[4]，結(jié)果表明，T 分期為影響接受放化療ESCC患者生存的重要因素。我們聯(lián)合T分期及R-TLG將患者分為3個亞組進行分析，結(jié)果顯示各組之間OS期存在差異，進一步表明二者在接受放化療ESCC患者中的預(yù)后價值，可以很好地對患者進行危險分層。

本研究存在一定的局限性：（1）本研究為回顧性研究，存在選擇偏倚；（2）本研究為單中心研究且樣本量較少；（3）本研究對象為接受放化療的ESCC患者，結(jié)果是否適用于其他患者尚未可知。

綜上所述，ESCC患者放化療前T 分期及18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)R-TLG為PFS期及OS期的獨立預(yù)后因素，可以指導(dǎo)臨床對患者進行危險度的分層，從而制定個體化的治療方案，使患者獲益。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明夏連爽負責(zé)文獻的檢索、數(shù)據(jù)的收集、統(tǒng)計與分析、論文的撰寫與修改；王洋洋、董嫻寧負責(zé)文獻的檢索與分析；楊光杰負責(zé)命題的提出與設(shè)計；李曉旭、高宅崧、張駒負責(zé)數(shù)據(jù)的收集、統(tǒng)計與分析；王振光負責(zé)命題的提出與設(shè)計、論文的修改與審閱