申子龍 張正媚 鄭桂敏 趙文景

冷凝集素病(cold agglutinin disease,CAD)是自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA)的一種類(lèi)型,又稱(chēng)之為冷抗體型AIHA,在寒冷環(huán)境下可引起紅細(xì)胞凝集和溶血性貧血[1]。流行病學(xué)顯示原發(fā)性CAD是一種罕見(jiàn)疾病,發(fā)病率約為百萬(wàn)分之1～1.8,患病率約為百萬(wàn)分之13～16,繼發(fā)性患者多與淋巴增殖性疾病、病毒感染性疾病及結(jié)締組織病有關(guān)。CAD發(fā)病率明顯低于溫抗體型AIHA,占所有AIHA的20%～25%,高峰發(fā)病年齡為70歲左右,女性多于男性[2-3]。茲介紹中西醫(yī)結(jié)合治療CAD驗(yàn)案1例。

1 病案摘要

患者,女,66歲,主因“雙下肢水腫伴肌酐升高2年,加重2月”入院。2020年7月1入院?；颊?018年因咳嗽、咳痰,喘憋,雙下肢水腫,就診于北京某三甲醫(yī)院,查生化:尿素氮:7.59 mmol/L,尿酸522.4 μmol/L,血肌酐257.9 μmol/L,白蛋白:24.1 g/L,尿常規(guī):尿蛋白(3+),診斷為“慢性腎衰竭,肺部感染”,予利尿消腫,抗感染等治療后,水腫好轉(zhuǎn)出院。2019年1月就診于北京某三甲醫(yī)院查抗PLA2R抗體131 RU/mL,診斷為“抗PLA2R抗體相關(guān)膜性腎病”。2020年5月因受寒后高熱,體溫39℃,咳嗽喘憋,就診于某醫(yī)院,自訴查血肌酐400 μmol/L,診斷為“肺部感染”,予頭孢類(lèi)抗生素抗感染治療后,癥狀改善,具體藥物不詳,2020年5月9日查腎功系列:尿素氮 17.58 mmol/L,血肌酐 422.9 μmol/L,24小時(shí)尿蛋白定量:24小時(shí)UTP 21000.0 mg/24小時(shí),尿量2100.0 mL。入院2周前受寒后再次發(fā)熱,體溫38.5℃,自服退燒藥及頭孢類(lèi)抗生素后癥狀好轉(zhuǎn),為進(jìn)一步診治,收入我科。入院癥見(jiàn):雙下肢水腫,腰酸乏力,活動(dòng)后胸悶喘憋,偶有干咳,少量白粘痰,夜間可平臥,納差,入睡困難,大便每日一行,小便量約1700.0～1800.0 mL,小便多泡沫,偶有頭暈、頭痛,查體:雷諾氏征陽(yáng)性,雙下肢中度可凹性水腫。既往高血壓病史20余年,冠心病病史5年,高脂血癥病史3年,慢性支氣管炎、支氣管哮喘病史3年,支氣管擴(kuò)張病史1年,反流性食管炎病史1年。入院診斷:中醫(yī)診斷:腎衰病,脾腎兩虛,水濕內(nèi)停證;西醫(yī)診斷:慢性腎衰竭合并心力衰竭,腎性貧血,代謝性酸中毒,高磷血癥,心功能III級(jí)(NYHA分級(jí)),腎病綜合征,抗PLA2R抗體相關(guān)膜性腎病,冠心病,細(xì)菌性肺炎,慢性支氣管炎,支氣管哮喘,支氣管擴(kuò)張,高血壓3級(jí)(很高危),高脂血癥,反流性食管炎。輔助檢查:尿常規(guī):GLU(4+),PRO(3+),WBC 8～15/HP,RBC 2～4/HP。24小時(shí)尿蛋白定量:24小時(shí)UTP 15000.0 mg/24小時(shí),1500.0 mL。腎動(dòng)態(tài)顯像:雙腎血流灌注差。雙腎近無(wú)功能。eGFR 11.28 mL/分鐘,PTH(1～84) 123.30 pg/mL。超聲心動(dòng):主動(dòng)脈瓣退行性改變,左心室舒張功能減低,少量心包積液,EF64%。入院后西醫(yī)方面予凱倫粉針靜點(diǎn)抗感染,慢性腎臟病病一體化治療。中醫(yī)方面予健脾益腎,利水消腫方藥治療。7月9日復(fù)查胸CT:與2020年6月30日檢查結(jié)果比較:兩肺支氣管擴(kuò)張合并感染,較前改善。

7月10日晚患者感受風(fēng)寒,7月11日18:00開(kāi)始發(fā)熱,體溫最高至39.1℃,伴寒戰(zhàn),汗出,頭暈,咳嗽、咳痰,茶色尿,化驗(yàn)室回報(bào)冷凝集試驗(yàn)陽(yáng)性,輔助檢查:急查系列:尿素氮21.35 mmol/L,肌酐518.6 μmol/L,白蛋白28.4 g/L。血液方面:全血細(xì)胞分析:白細(xì)胞12.88×109/L,中性粒細(xì)胞百分比80.0%,紅細(xì)胞1.13×1012/L,血紅蛋白37 g/L,血小板273×109/L。血凝:凝血酶原時(shí)間13.5秒,凝血酶原活動(dòng)度76.0%,纖維蛋白測(cè)定量5.19 g/L,活化部分凝血酶原時(shí)間37.1秒,凝血酶原凝固時(shí)間18.4秒,D-二聚體2.33 mg/L,纖維蛋白原降解物15.1 mg/L。血乳酸脫氫酶1483 U/L,直接膽紅素19.6 μmol/L,總膽紅素30.9 μmol/L均明顯升高,便OB陰性。骨穿:未見(jiàn)明顯異常,心臟方面:快速心肌功能檢測(cè):N末端腦鈉素原1419 ng/L。免疫方面:直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性?？购丝贵w系列、血管炎抗體陰性。感染方面:檢出酵母樣真菌及菌絲;便:檢出酵母樣真菌。降鈣素原18.42 ng/mL,C反應(yīng)蛋白84.9 mg/L。腫瘤方面:細(xì)胞角蛋白19片段6.69 ng/mL,神經(jīng)元特異烯化酶24.44 ng/mL。其他:球桿比:球菌90%,桿菌10%?；颊哐t蛋白較入院明顯下降,膽紅素、乳酸脫氫酶明顯升高,直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性,紅細(xì)胞冷凝集如圖1,血象及C反應(yīng)蛋白、降鈣素原明顯升高,痰找真菌、便找真菌陽(yáng)性,考慮CAD,不除外繼發(fā)感染,肺部感染加重合并真菌感染。予加強(qiáng)保暖,西醫(yī)治療予美平0.5 g/天,聯(lián)合大扶康注射液0.2 g,每天一次靜點(diǎn)抗真菌,藥物予甲強(qiáng)龍40 mg每天一次靜點(diǎn)11天后改為醋酸潑尼松40 mg每天一次,口服抑制免疫,靜注人免疫球蛋白20 g,每天一次靜點(diǎn)5天調(diào)節(jié)免疫。所有靜點(diǎn)液體由控溫輸液泵加熱至37℃輸入。

圖1 CAD血標(biāo)本,提示紅細(xì)胞冷凝集

圖2 住院期間患者血紅蛋白變化曲線(xiàn)

7月14日復(fù)查血常規(guī):血紅蛋白31 g/L,予輸注洗滌紅細(xì)胞2 U糾正貧血,7月16日復(fù)查血常規(guī):血紅蛋白52 g/L,予輸注洗滌紅細(xì)胞2 U糾正貧血。洗滌紅細(xì)胞均由控溫輸液泵加熱至35℃輸入。

7月17日復(fù)查血常規(guī):血紅蛋白 67 g/L,患者頭暈喘憋改善,倦怠乏力減輕,進(jìn)食改善,尚有畏寒肢冷,出現(xiàn)下肢水腫及顏面水腫,舌質(zhì)淡,苔白,脈沉。辨證:陽(yáng)虛水停,治法溫陽(yáng)利水,予真武湯加減,黑順片15 g、干姜10 g、茯苓30 g、蒼術(shù)15 g、白芍15 g、生黃芪100 g、當(dāng)歸20 g、生薏米20 g、炙麻黃9 g、砂仁10 g、焦三仙30 g、車(chē)前子30 g、葶藶子30 g、阿膠珠15 g、冬瓜皮30 g、防己12 g、豬苓20 g,4劑。

7月20日復(fù)查直接抗人球蛋白試驗(yàn)弱陽(yáng)性。

7月21日患者雙下肢及顏面水腫較前減輕,畏寒肢冷改善,尚有脘腹痞悶,舌苔黃膩,脈沉緩,辨證:濕熱內(nèi)蘊(yùn),治法:清熱化濕,予三仁湯加減,炒薏仁20 g、白豆蔻10 g、砂仁10 g、厚樸15 g、蒼術(shù)15 g、葛根3 g、炙麻黃9 g、葶藶子3 g、冬瓜皮30 g、生黃芪60 g、車(chē)前子30 g、炒白術(shù)20 g。

7月27日復(fù)查直接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性,復(fù)查血常規(guī):血紅蛋白94 g/L,血肌酐449 μmol/L。乳酸脫氫酶、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正?；颊卟∏槊黠@改善出院門(mén)診繼續(xù)治療。

2 分析與討論

2.1西醫(yī)對(duì)冷凝集素病的認(rèn)識(shí)

冷凝集素是針對(duì)紅細(xì)胞抗原的自身抗體,絕大多數(shù)冷凝集素均為免疫球蛋白IgM[4]。冷凝集素在正常體溫下與紅細(xì)胞的結(jié)合較弱,而在較低溫度下則很容易和紅細(xì)胞相結(jié)合,從而引起紅細(xì)胞凝集(圖1)。冷凝集素引起的溶血的機(jī)制主要通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo),C1酯酶激活C4和C2,導(dǎo)致產(chǎn)生C3轉(zhuǎn)化酶,該酶將C3裂解為C3a和C3b、C3b包被的紅細(xì)胞被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞吞噬,在剩余的循環(huán)紅細(xì)胞上,IgM在變暖時(shí)解離,但C3b仍然附著,C3b裂解為C3d,可通過(guò)直接抗球蛋白測(cè)試檢測(cè)到[5]。CAD典型的臨床表現(xiàn)有手足發(fā)紺,肢體遠(yuǎn)端、鼻尖、耳垂等處癥狀明顯,常伴肢體麻木、疼痛,遇暖后逐漸恢復(fù)正常,稱(chēng)為雷諾現(xiàn)象,暴露于寒冷環(huán)境后出現(xiàn)血紅蛋白尿,伴寒戰(zhàn)、高熱、腰背痛,發(fā)作后虛弱、蒼白、黃疸,肝、脾輕度腫大,嚴(yán)重情況下可出現(xiàn)溶血危象。CAD的診斷包括:(1)溶血的證據(jù),如網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)升高,高LDH,高間接膽紅素,低觸珠蛋白;(2)直接針對(duì)C3d的直接抗球蛋白陽(yáng)性試驗(yàn)(或少數(shù)情況下為C3d加IgG);(3)4℃時(shí)冷凝集素滴度≥64[4]。CAD的治療需分對(duì)癥治療和對(duì)病因治療,對(duì)癥治療主要是輸注洗滌紅細(xì)胞糾正貧血;對(duì)病因治療主要是糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白,需要注意的是輸注液體時(shí)應(yīng)將靜脈溶液和血液制品加熱至適當(dāng)溫度[3]。輸血需輸注洗滌紅細(xì)胞,而非懸浮紅細(xì)胞,以防加重溶血,同時(shí)需注意輸血溫度不能高于40℃。本案患者積極抗感染,激素抑制免疫,丙種球蛋白調(diào)節(jié)免疫,輸注洗滌紅細(xì)胞糾正貧血,可暫時(shí)控制病情,但激素存在感染加重、消化道出血、水鈉潴留等副作用,治療存在矛盾,需要中醫(yī)進(jìn)一步治療。

2.2冷凝集素病的中醫(yī)病因病機(jī)

根據(jù)CAD臨床表現(xiàn)可將其歸屬于中醫(yī)“血證”“虛勞”“厥證”范疇,病情嚴(yán)重,若治療不及時(shí),可致脫證[6],此處厥證有二層含義,其一,暈厥;其二,手足厥冷,在CAD中均可見(jiàn)到。CAD病因病機(jī)為勞倦過(guò)度,傷及脾腎,或久病及腎,脾腎陽(yáng)氣虧虛,肢體失養(yǎng),故見(jiàn)畏寒肢冷;再加感受寒邪,寒凝血脈,氣血瘀滯,不通則痛,故見(jiàn)肢體疼痛;氣血失養(yǎng),故見(jiàn)肢體麻木;血不循經(jīng),故可見(jiàn)血尿;陽(yáng)損及陰,陰陽(yáng)離絕,可致脫證。《素問(wèn)·厥論篇》云:“陽(yáng)氣衰于下,則為寒厥……寒厥之為寒也,必從五指而上于膝者。”可見(jiàn)寒厥的主要病機(jī)為陽(yáng)氣虛衰,主要表現(xiàn)為手足厥冷,甚者可及四肢。《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論篇》云:“血?dú)庹呦矞囟鴲汉?寒則泣不能流,溫則消而去之,是故氣之所并為血虛,血之所并為氣虛”,指出氣血喜溫而惡寒,陽(yáng)氣充足,則氣血流暢無(wú)阻;若感受寒邪,則氣血為之凝滯,在這CAD中體現(xiàn)的尤為突出?！端貑?wèn)·生氣通天論篇》:“陽(yáng)氣者,若天與日,失其所,則折壽而不彰,故天運(yùn)當(dāng)以日光明,是故陽(yáng)因而上,衛(wèi)外者也”,指出陽(yáng)氣具有抵御外邪的作用。明·張景岳在《類(lèi)經(jīng)附翼·大寶論》中云:“天之大寶,只此一丸紅日;人之大寶,只此一息真陽(yáng)”,提出真陽(yáng)在維持人體生命活動(dòng)中具有舉重輕重的地位。此外,從微觀角度來(lái)看CAD患者受寒后血液紅細(xì)胞凝集,遇熱后凝集散開(kāi),因此中醫(yī)治療需重視溫陽(yáng)散寒活血治法。

2.3溫陽(yáng)活血法治療冷凝集素病

溫陽(yáng)活血治法具體包括溫陽(yáng)散寒、溫陽(yáng)益氣、活血化瘀、溫陽(yáng)利水,常用方如四逆湯、四逆加人參湯、茯苓四逆湯、當(dāng)歸四逆湯、真武湯等,并隨病情發(fā)展,觀其脈證,隨證治之,如兼有脾虛者,要健脾和胃;兼有氣血虧虛者,要益氣養(yǎng)血;兼有濕熱者,要清化濕熱。本案選用四逆加人參湯加減,《傷寒論》385條:“惡寒,脈微,而復(fù)利,利止,亡血也,四逆加人參湯主之?！鼻濉り愋迗@《長(zhǎng)沙方歌括》云:“惡寒脈微而復(fù)利,利止無(wú)血也。言霍亂既利而復(fù)利,其證惡寒,其脈又微,可知陽(yáng)氣之虛也。然脈如是,利雖止而非真止,知其血已亡,此亡血非脫血之謂,即下則亡陰之義也……故以四逆湯救其陽(yáng)氣,又加人參生其津液?！笨梢?jiàn)四逆加人參湯有溫陽(yáng)散寒,益氣生津的功效。附子為本方君藥,具有補(bǔ)火助陽(yáng)、散寒止痛功效,可“通行十二經(jīng)絡(luò)”,當(dāng)有寒邪痼結(jié)于臟腑、經(jīng)脈,均可加附子宣通溫散。附子、干姜相須為用,脾腎雙補(bǔ),生黃芪、當(dāng)歸、炙甘草、金銀花為芪銀三兩三[7],為周平安教授治療風(fēng)濕免疫病的經(jīng)驗(yàn)方,方中重用黃芪大補(bǔ)元?dú)?且生用補(bǔ)氣而避免其溫燥助火,《本草備要》云:“生用固表,無(wú)汗能發(fā),有汗能止,溫分肉,肥腠理,瀉陰火,解肌熱?！秉S芪、當(dāng)歸合用為當(dāng)歸補(bǔ)血湯,金銀花甘寒,王士雄在《重慶堂隨筆》中談到其“清絡(luò)中風(fēng)火濕熱,解溫疫穢惡濁邪?！敝芷桨步淌谡J(rèn)為:“黃芪、當(dāng)歸相配補(bǔ)氣生血,令陽(yáng)生陰長(zhǎng)氣旺血生,血充氣固,陰平陽(yáng)秘,虛熱自退,當(dāng)歸通利血脈,養(yǎng)血不留滯,活血而不致血液妄行。生甘草一方面佐黃芪益氣,另一方面金銀花與甘草合為《醫(yī)學(xué)心悟》之金銀花甘草湯,能清熱解毒,并調(diào)和諸藥,令藥力威而不猛,作用溫和持久?！鄙捷侨馀c人參相配既可以大補(bǔ)元?dú)?又可以收斂元?dú)?、通利血脈,正如清·張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》:“山萸肉味酸性溫。大能收斂元?dú)?振作精神,固澀滑脫。因得木氣最厚,收澀之中兼具條暢之性,故又通利九竅,流通血脈?！鄙叭?、焦三仙開(kāi)胃健脾,炒白術(shù)、茯苓健脾滲濕,用少量北柴胡、升麻有補(bǔ)中益氣湯之意,取其升陽(yáng)作用,馬鞭草活血散瘀。諸藥并用,共奏溫陽(yáng)散寒,益氣健脾,活血化瘀作用。需要注意的時(shí),活血不可選用破血通經(jīng)的藥物,如三棱、莪術(shù)以免加重患者出血。二診,患者畏寒肢冷、頭暈?zāi)垦Ｃ黠@減輕,進(jìn)食改善,新見(jiàn)下肢及顏面水腫,改用真武湯合當(dāng)歸補(bǔ)血湯加減,溫陽(yáng)利水、益氣養(yǎng)血,加用車(chē)前子、冬瓜皮、豬苓、生薏米利水消腫,炙麻黃、粉防己祛風(fēng)利水,阿膠補(bǔ)血止血,焦三仙健脾和胃,有一分胃氣就有一分生機(jī)。三診,患者畏寒肢冷、頭暈?zāi)垦?、乏力倦怠明顯減輕,進(jìn)食改善,尚有胃脘痞滿(mǎn),眼瞼浮腫,下肢水腫,舌苔黃膩,為濕熱壅滯三焦之象,遂改用三仁湯清熱化濕,行氣除滿(mǎn),加用炙麻黃、葶藶子、冬瓜皮、車(chē)前子,意在瀉肺利水,給邪以出路。

綜上所述,CAD病情兇險(xiǎn),中西醫(yī)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)可提高臨床療效,基于CAD“寒凝血瘀”病機(jī),中醫(yī)治療需重視溫陽(yáng)活血法應(yīng)用,并隨證加減。