黃演芬，黃睿瀾，莫嘉浩，陳國銘，李滋平

（1.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510405；3.香港大學，香港 999077；4.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

近年來，脫發(fā)人群日益龐大，脫發(fā)年齡逐漸下降引起了大眾的關(guān)注。據(jù)國家衛(wèi)健委數(shù)據(jù)顯示，我國有超過2.5 億人面臨脫發(fā)的難題。在防治脫發(fā)意識明顯提升的背景下，龐大的脫發(fā)人群及日益更新的防治手段共同催生了防治脫發(fā)產(chǎn)品及植發(fā)行業(yè)的指數(shù)級增長。

脫發(fā)根據(jù)病因可分為雄激素性、神經(jīng)性、內(nèi)分泌性、營養(yǎng)性、物理性、化學性及感染性等。雄激素性脫發(fā)（androgenetic alopecia，AGA）是臨床上最常見的進行性脫發(fā)［1］，病人常表現(xiàn)為進行性額顳區(qū)及頂部脫發(fā)，頭皮油膩、頭屑增多及瘙癢，出現(xiàn)毛囊微小化、生長期縮短，色素脫失的細軟毳毛逐漸取代具有色素的較粗終毛［2］?，F(xiàn)代醫(yī)學認為AGA 與多因素相關(guān)，如遺傳因素、5α 還原酶、雄激素受體、微生物感染、血液流變學改變、飲食、環(huán)境及精神因素等有關(guān)。西醫(yī)治法有全身和頭皮局部用藥、移植毛發(fā)、中胚層療法和激光治療［1，3-5］。但目前大部分藥物只能減輕脫發(fā)，且具有較明顯的不良反應(yīng)。外科手術(shù)如毛發(fā)移植術(shù)除了對供區(qū)毛發(fā)數(shù)量有一定要求，術(shù)后可形成瘢痕［6］外，價格亦較昂貴。新技術(shù)如干細胞再生技術(shù)更面臨著價格昂貴、技術(shù)不成熟、未知風險及相關(guān)法律法規(guī)的制約等因素，AGA 的治療仍然任重而道遠。

中醫(yī)的“蛀發(fā)癬”及“發(fā)蛀脫發(fā)”與AGA 癥狀相似，其多與肝腎不足、脾胃濕熱、血熱風燥、氣血虧虛及氣滯血瘀有關(guān)［7］。中醫(yī)治法如中藥內(nèi)服、外洗、外涂、針灸等對相關(guān)癥狀的減輕有一定的作用［8］，但尚缺乏大規(guī)模嚴謹?shù)膶嶒炑芯考芭R床試驗。中醫(yī)治療注重調(diào)節(jié)整體、標本兼治，對脫發(fā)癥狀改善及病程延緩具有良好的療效，具有豐富的研究潛力，但尚未形成統(tǒng)一的治療規(guī)范，影響了中醫(yī)優(yōu)勢的推廣，故仍需繼續(xù)探索與挖掘。

面對海量并不斷增加的數(shù)據(jù)及信息，傳統(tǒng)的逐篇閱讀及提煉的方式已經(jīng)不能滿足當前的需求。在此背景之下，文獻計量學及可視化分析應(yīng)運而生，迅速成為了學界的一大研究熱點。CiteSpace，HistCite 以及VOSviewer 軟件作為其中的突出代表，均運用“科學知識圖譜”的方式呈現(xiàn)出某特定領(lǐng)域的基礎(chǔ)知識和研究進展。本研究使用以上3 個可視化軟件剖析文獻信息，包括國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)概況、作者、機構(gòu)、國家、期刊及關(guān)鍵詞的分布特點，從中厘清AGA 文獻的內(nèi)在規(guī)律及研究熱點，為今后該領(lǐng)域的研究提供一定的參考價值。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 中文研究使用CNKI 數(shù)據(jù)庫，以“雄激素性脫發(fā)”等為檢索詞，檢索時間為2001年1 月—2021 年1 月，文獻類型為學術(shù)期刊，語言為中文，刪除會議及與主題不相關(guān)文獻，最終納入633 篇文獻。英文研究選用WOS 核心合集，以“Androgeneticalopecia”等為檢索詞，檢索時間2001年1 月—2021 年1 月，文獻類型及語言不限，檢索后最終納入472 篇文獻。

1.2 數(shù)據(jù)處理 ①CNKI 文獻：所有國內(nèi)文獻以Refworks 格式導(dǎo)入CiteSpace 進行分析，從作者、機構(gòu)及關(guān)鍵詞三個維度進行可視化，在構(gòu)建作者/機構(gòu)/關(guān)鍵詞的圖譜時，以每1 年作為1 個時間切片；閾值設(shè)置為50。②WOS 文獻：導(dǎo)出純文本格式后應(yīng)用CiteSpace 進行除重，同時導(dǎo)入HistCite 進行統(tǒng)計處理。國家/作者圖譜的時間、閾值設(shè)置同CNKI 文獻的設(shè)置；修剪模式不作限制。另外，文獻以制表符分隔格式再次導(dǎo)出后應(yīng)用VOSviewer 進行可視化分析，參數(shù)使用默認值。③軟件方面：CiteSpace 用以挖掘國家、作者及關(guān)鍵詞信息，Vosviewer 用以分析被引機構(gòu)，HistCite 用以統(tǒng)計相關(guān)數(shù)據(jù)信息。

2 數(shù)據(jù)概況

近20 年中英文文獻分別為633 篇及472 篇，自2001 年始國內(nèi)外AGA 研究均呈現(xiàn)穩(wěn)步增長的趨勢（圖1）。國內(nèi)外研究存在較大差異，主要表現(xiàn)在研究方向及研究質(zhì)量上。國內(nèi)收錄文獻的研究方向包括中醫(yī)、西醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合，相較聚焦于西醫(yī)的國際研究文獻數(shù)目多；但國內(nèi)文獻普遍質(zhì)量不高，經(jīng)驗總結(jié)及研究進展類研究占據(jù)主導(dǎo)，國內(nèi)研究的先進性、實用性及指導(dǎo)性有待提升。

圖1 研究趨勢

3 中文文獻研究分析結(jié)果

3.1 作者及機構(gòu) 學者范衛(wèi)新位居發(fā)文量排名的首位（23 篇），其次是南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院的魏躍鋼（15 篇），復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院的楊勤萍（11篇），以及北京大學人民醫(yī)院的張建中（11 篇）。作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜（圖2）由多個子網(wǎng)絡(luò)組成，其中合作關(guān)系較為緊密的網(wǎng)絡(luò)主要有以下3 個：范衛(wèi)新-莊曉晟-曹蕾-孫蔚凌、張建中-周城-王婷琳、楊勤萍-盛友漁-徐峰。

圖2 作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜

在研究機構(gòu)方面，發(fā)文量前3 名分別為南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（32 篇）、南京中醫(yī)藥大學（21篇）、復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院（18 篇）。由合作圖譜（圖3）可知，首都醫(yī)科大學附屬復(fù)興醫(yī)院-南京醫(yī)科大學附屬婦幼保健院-首都醫(yī)科大學附屬宣武醫(yī)院3 個機構(gòu)間合作較緊密，其余發(fā)文量較大的機構(gòu)之間零星分布，未能形成緊密合作關(guān)系。

圖3 機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜

3.2 關(guān)鍵詞 熱點關(guān)鍵詞除“雄激素性脫發(fā)”外，主要集中在“非那雄胺”“米諾地爾”“米諾地爾酊”“中醫(yī)藥療法”“富血小板血漿”等詞。國內(nèi)的治療集中在將米諾地爾酊與非那雄胺聯(lián)合，或結(jié)合中醫(yī)特色療法，或使用新的治療方法（包括富血小板血漿）等。近年來，中醫(yī)治療在AGA 領(lǐng)域上有顯著研究進展，如放血、埋線、艾灸等傳統(tǒng)療法在AGA 治療領(lǐng)域上得到廣泛推廣［9］。早期（2000—2004 年）除研究非那雄胺及米諾地爾之外，未觀察到其余明顯的研究熱點。隨著時間的推移（2005—2014 年），中醫(yī)中藥類關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次明顯增加，特別是名醫(yī)經(jīng)驗及中藥研究，同時，高頻關(guān)鍵詞“綜述”表明國內(nèi)此時期正處經(jīng)驗匯總類文獻撰寫的高峰期。在2015—2020 年間，核心關(guān)鍵詞圍繞梅花針、皮膚鏡、二至丸及毛發(fā)移植展開；此時的研究總量較前上升，且呈現(xiàn)出傳承創(chuàng)新并舉，中西醫(yī)學并重的態(tài)勢。富血小板血漿治療于2018 年以熱點關(guān)鍵詞出現(xiàn)，作為新式輔助治療，它可有效改善AGA 患者的頭發(fā)密度及直徑；其治療方法相對簡單，具有良好的安全性，且患者接受度高［10］，可適用于藥物治療失敗的AGA 患者，是近年來重要的研究熱點之一。

4 英文文獻研究分析結(jié)果

4.1 國家和機構(gòu) 一共有57 個國家/地區(qū)為AGA 的研究做出了貢獻。發(fā)文量最多的為美國，共有144 篇，占30.508%，其次為意大利（38，8.051%）、中國（36，7.627%）、韓國（34，7.203%）、土耳其（25，5.297%）、德國（24，5.085%）。據(jù)圖4，美國占據(jù)發(fā)文量的頭把交椅，且與多個國家存在緊密合作，是AGA 研究領(lǐng)域的主導(dǎo)國家；中國雖排名前三，但節(jié)點面積遠小于美國，中國在研究實力與美國存在相當差距。結(jié)合被引突現(xiàn)值最高的 8 個國家（表1），自2018 年開始，中國進入了AGA 研究快速發(fā)展的軌道，在所有具備突發(fā)趨勢的國家中，中國突現(xiàn)值（7.4519）位居首位，表明中國在該領(lǐng)域具備較強的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

表1 被引突現(xiàn)值最高的 8 個國家

表2 機構(gòu)排名

表3 被引機構(gòu)排名

圖4 國家/地區(qū)合作圖譜

472 篇英文文獻一共來自778 個機構(gòu)。排名前10 位的機構(gòu)共發(fā)表74 篇文章，占全部機構(gòu)發(fā)文的15.68%。排名前7 位機構(gòu)中，卡羅爾達維拉醫(yī)藥大學（羅馬尼亞）、瓦爾帕萊索大學（美國）與西北大學（美國）的發(fā)文文章數(shù)量最多（9，1.907%）；而724 個被引機構(gòu)中，被引頻次超過2 次的機構(gòu)有151個。圖5 為VOSviewer 生成的被引機構(gòu)密度可視化圖譜。圖譜中機構(gòu)顏色越接近黃色則提示被引次數(shù)越多，反之則越接近藍色。從圖譜中可識別出位于亮黃區(qū)域的機構(gòu)主要有加州大學舊金山分校、雅典大學、西北大學、卡羅爾達維拉醫(yī)藥大學、清邁大學、韓國中央大學。

圖5 被引機構(gòu)密度可視化圖譜

4.2 期刊與被引期刊 表4 及表5 列出了AGA 領(lǐng)域中發(fā)文和被引排名前7 位的期刊。發(fā)文排名前7 位的期刊發(fā)表論文80 篇（16.949%），但近71%期刊的影響因子低于6。共被引期刊指的是被其他學者共同引用的期刊。JAMA Dermatology 是前7 種期刊中篇均被引次數(shù)最多的期刊，其影響因子為11.816，僅次于被引排名第一的期刊。

表4 重要發(fā)文期刊排名

表5 重要被引期刊排名

圖6 為應(yīng)用CiteSpace 軟件分析并標注關(guān)鍵標簽后的期刊疊加圖譜。圖譜的左側(cè)為施引期刊所屬學科，而右側(cè)為被引期刊所屬學科。彩色曲線表示引用路徑，每條曲線均源自施引期刊領(lǐng)域并指向被引期刊領(lǐng)域［11-12］。圖譜中共有5 條主要引用路徑。施引期刊（左側(cè)）屬于學科“分子生物學，免疫生物學”“皮膚科，外科”及“醫(yī)學，臨床”，引用的期刊（右側(cè)）屬于學科“分子生物學，遺傳學”“健康，護理，醫(yī)學”“皮膚科，外科”及“體育，康復(fù)，運動”。被引期刊為施引期刊提供了知識基礎(chǔ)。圖譜的變化軌跡表明，期刊的學科中心正從遺傳學、護理、體育、康復(fù)及運動等領(lǐng)域轉(zhuǎn)向分子生物學、免疫生物學、皮膚科、外科方向。

圖6 期刊疊加圖譜

5 總結(jié)

經(jīng)分析，發(fā)文數(shù)量最多的作者范衛(wèi)新教授歸屬于南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，共發(fā)表AGA 相關(guān)文獻23 篇。研究結(jié)果顯示，國內(nèi)發(fā)文機構(gòu)均為醫(yī)學類高校以及相關(guān)附屬醫(yī)院，機構(gòu)間合作多具有地域性限制。國內(nèi)機構(gòu)普遍以機構(gòu)內(nèi)合作為主，且呈現(xiàn)為長三角一帶的集中研究趨勢，其中南京及上海的研究實力尤為突出。究其原因，可能是由于長三角更注重高水平人才引進及青年人才培養(yǎng)，與國外同行建立了良好的交流關(guān)系，為相互學習和合作奠定了良好的基礎(chǔ)。南京中醫(yī)藥大學作為前3 個機構(gòu)中唯一的中醫(yī)藥院校，其皮膚科專家魏躍鋼教授在中西醫(yī)結(jié)合治療AGA 上有顯著成果，提出AGA 的中醫(yī)證型早期以濕熱蘊結(jié)及血熱風燥居多，日久發(fā)展為肝腎不足及瘀血阻滯，歸納了龍膽瀉肝湯，祛風換肌丸及六味地黃丸等辨證論治的代表方劑［13］，對AGA 治療有重要的臨床指導(dǎo)意義。因此，國內(nèi)研究以南京、上海為代表的研究主力應(yīng)牽頭各地中西醫(yī)研究機構(gòu)，加強與國內(nèi)外機構(gòu)的學術(shù)交流意識，爭取形成臨床及實驗研究的學術(shù)共同體。英文文獻研究中觀察到三大合作團隊：①Simona R.Georgescu 為核心的跨國合作團隊，團隊成員來自羅馬尼亞的卡羅爾達維拉醫(yī)藥大學及美國的瓦爾帕萊索大學，該團隊專注于研究非那雄胺治療的不良反應(yīng)及其與使用者的身心關(guān)系；② 泰國那黎宣大學Jukkarin Srivilai 團隊，該團隊針對一種東南亞草藥中的抗雄激素化合物進行研究，探討了化合物的提取方法、成分鑒定［14］，并研究了植物提取物對毛發(fā)生長的作用［15，16］及其對米諾地爾局部治療雄激素性脫發(fā)的輔助作用［17］；③中國南方醫(yī)科大學胡志奇團隊，此團隊規(guī)模較小，主要研究行為因素對雄激素性脫發(fā)的影響以，及富血小板血漿、植發(fā)等對疾病的治療效果。

CiteSpace 英文文獻研究關(guān)鍵詞聚類結(jié)果顯示出7 個重要集群：“多毛癥”“女性型脫發(fā)”“黑色素瘤”“非那雄胺后綜合征”“條件培養(yǎng)基”“性激素結(jié)合球蛋白”“低能量激光治療”。多毛癥及女性型脫發(fā)均為女性雄激素性介導(dǎo)皮膚病［18］，多毛常為多囊卵巢綜合征下高雄激素血癥引起的癥狀。女性型脫發(fā)也可見于多囊卵巢綜合征，而隨著年齡增長，患病率呈現(xiàn)增加的趨勢，亦常見于絕經(jīng)期女性［19］，但也有部分患者僅表現(xiàn)為脫發(fā)，不伴其他高雄激素血癥的癥狀。非那雄胺后綜合征是停用非那雄胺后，持續(xù)性存在或進行性發(fā)展的性功能、神經(jīng)認知或其他方面的副作用［20］，具體癥狀因人而異，但有些癥狀對部分患者來說可能是災(zāi)難性的，如性功能障礙、焦慮、抑郁，甚至自殺傾向。有研究發(fā)現(xiàn)利用體外培養(yǎng)基培育部分干細胞時，細胞可分泌生長因子至培養(yǎng)基中［21］，如脂肪來源干細胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子、肝細胞生長因子及血小板衍生生長因子，這些生長因子已被證實可有效促進毛發(fā)生長［22，23］，目前條件培養(yǎng)基正處于臨床試驗階段，或會成為未來治療的新策略。人體內(nèi)的睪酮大部分與血清白蛋白及性激素結(jié)合球蛋白相結(jié)合，僅有少部分以游離狀態(tài)發(fā)揮作用。有學者指出低水平的性激素結(jié)合球蛋白會導(dǎo)致體內(nèi)游離狀態(tài)的性激素水平升高［24］，這也可能是導(dǎo)致AGA 的關(guān)鍵機制之一。低能量激光治療及富血小板血漿目前僅作為替代療法［25］，前者可能是通過促進三磷酸腺苷的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)活性氧、誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子產(chǎn)生以改善微血管循環(huán)［26］，進而調(diào)節(jié)毛囊生長周期；后者即自體富血小板血漿釋放出的生長因子能夠誘導(dǎo)新生血管形成，改善真皮乳頭細胞活性［27］，從而延長生長期毛發(fā)壽命，加快休止期毛發(fā)回歸生長期。2020 年美國學者在體外將人類多能干細胞培養(yǎng)成球形的皮膚樣結(jié)構(gòu)，并移植至小鼠背上成功長出了毛發(fā)［28］。該項技術(shù)或可用于治療脫發(fā)和遺傳性皮膚疾病，并促進傷口愈合，有望成為新的臨床治療方法。上述關(guān)鍵集群作為國際研究的重要內(nèi)容，是當前學界最活躍、最受歡迎的前沿領(lǐng)域。

以5 年為一個階段，對英文文獻高頻關(guān)鍵詞的演變進行追溯，發(fā)現(xiàn)2000—2004 年學界傾向于關(guān)注AGA 與冠心病發(fā)病風險、AGA 與多囊卵巢綜合征的關(guān)系；Matilainen VA 等人通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)AGA 早發(fā)是嚴重冠心病早發(fā)的危險因素［29］，但有研究不支持男性型脫發(fā)是通過雄激素作用從而增加冠心病風險因素的觀點。有學者認為男性型脫發(fā)的原因可能是真菌感染加上遺傳易感性和雄激素暴露，而動脈粥樣硬化（導(dǎo)致冠心病的基本病變）的形成，可能依賴于隱匿性真菌感染的發(fā)病機制［30，31］。2005—2009 年除上述關(guān)注點外，新增AGA 分型、特應(yīng)性皮膚病、脂溢性皮膚??；Lee 等人于2007 年提出一種新的通用分級法——BASP 分型法，但國外文獻使用率不高，目前仍以AGA 傳統(tǒng)分型，即Norwood-Hamilton 和Ludwig 分型法為主。2010—2014 年新增良性前列腺增生、前列腺癌、安慰劑對照試驗、真皮；前兩者與臨床觀察到5α 還原酶抑制劑治療良性前列腺增生、前列腺癌或AGA 時導(dǎo)致的副作用有關(guān)；而在剩下的2015—2020 年中，非那雄胺、度他雄胺、真皮細胞、體外、胰島素抵抗、生長因子、代謝綜合征、干細胞進入高頻關(guān)鍵詞行列。從關(guān)鍵詞的更迭可知，隨著時間推移，學界開始從研究冠心病、多囊卵巢綜合征等與AGA 的關(guān)系為主轉(zhuǎn)移到研究AGA 的分子生物學、免疫生物學、再生醫(yī)學的研究方向上來。

綜上所述，雖然國內(nèi)的整體研究起步晚，但發(fā)展迅速，具有中西醫(yī)結(jié)合、優(yōu)勢互補的潛力，目前正向國外的研究水平奮起追趕。此外，西藥的毒副作用及低效性正促使國內(nèi)外學者探索有效性、安全性更可靠的治療手段，其中包括了干細胞療法及富血小板血漿，這兩者將是未來數(shù)年內(nèi)的重點研究方向。因此，國內(nèi)學者在探索以上療法的同時，亦應(yīng)注意發(fā)揮中醫(yī)藥獨特優(yōu)勢，對中藥提取方法、成分鑒定、作用機制及治療效果等進行重點關(guān)注及研究投入，為今后修復(fù)毛發(fā)缺損，恢復(fù)外貌提供具有中國特色的中西醫(yī)結(jié)合治療范式?？紤]到本研究的主題范圍較廣，旨在為研究者提供該領(lǐng)域的研究概況。另外，本研究只選取了來自CNKI 及WOS 的文獻，文獻數(shù)量相對有限。未來仍需在本文所總結(jié)的基礎(chǔ)上，采用統(tǒng)計學分析方法，進一步對比相關(guān)中外文獻的結(jié)果數(shù)據(jù)差異，以取得更加全面而完整的分析結(jié)果。