劉克帥，李蘭芝，段行武

（北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700）

白癜風是一種常見的色素脫失性皮膚病，全球患病率約0.5%—2%。其特征是黑色素細胞的功能障礙和凋亡，進而導致局部或全身皮膚進行性出現(xiàn)無鱗屑性白色斑片，通常不伴有瘙癢等癥狀。臨床中根據(jù)白癜風皮損分布特點可分為非節(jié)段型、節(jié)段型和混合型3 類，其中非節(jié)段型最為常見，臨床特征為邊界清晰的乳白色斑片，其大小不一，分布多樣［1］。近年來，開始將白癜風歸類為自身免疫性皮膚病，認為其發(fā)病與遺傳、環(huán)境、代謝、炎癥介質(zhì)、氧化應激等因素有關［2］。白癜風作為一種毀容性疾病，特別是發(fā)生于面部等特殊部位時對患者的心理有著極大的影響，同時也對臨床治療提出了挑戰(zhàn)。目前白癜風的治療方法主要包括外用藥物、系統(tǒng)藥物、物理治療等，效果相對滿意但系統(tǒng)用藥副作用較大［3］。有部分小樣本研究表明308nm 準分子激光聯(lián)合他克莫司軟膏外用治療面部白癜風療效較好且副作用少。因此，為進一步探討308nm 準分子激光聯(lián)合他克莫司軟膏外用治療面部白癜風的有效性和安全性，我們開展了這項Meta 分析，以此為臨床治療提供可靠的依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索與篩查 使用計算機檢索Embase、PubMed、中國知網(wǎng)、維普、萬方科技等數(shù)據(jù)庫，選擇自建庫以來關于308nm 準分子激光聯(lián)合他克莫司軟膏外用治療面部白癜風的臨床對照試驗，同時篩查納入文獻的參考文獻。中文檢索詞為“308nm 準分子激光”“他克莫司”“白癜風”“面部”；英文檢索詞 為 “308nm Excimer Laser”“Tacrolimus”“Vitiligo”“Face/Facial”。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究對象 納入經(jīng)明確診斷患有白癜風且皮損位于面部的患者，不限性別、年齡、種族、病程等。

1.2.2 研究類型 關于308nm 準分子激光聯(lián)合他克莫司軟膏外用治療面部白癜風的臨床對照試驗，語言限定為中、英文。

1.2.3 干預措施 觀察組患者給予308nm 準分子激光聯(lián)合他克莫司軟膏外用治療，不限具體用藥時間、劑量、次數(shù)和周期；對照組給予單純使用308nm 準分子激光或單純使用他克莫司軟膏外用治療。

1.2.4 療效評價指標 ①總有效率；② 總顯效率；③總不良反應發(fā)生率；④3 個月復發(fā)率；⑤ 6 個月復發(fā)率；⑥ 皮損IL-17 水平。痊愈：白斑全部消退，恢復正常膚色；顯效：白斑縮小或部分消退，復色面積占皮損面積≥50%；好轉(zhuǎn)：白斑縮小或部分消退，復色面積破損面積＜50%；無效：白斑無色素再生或范圍擴大［4］?？傆行?（痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%；總顯效率=（痊愈+顯效）/總例數(shù)×100%。含2項及以上評價指標的文獻可納入我們研究。1.3 文獻排除標準 排除重復發(fā)表，以及動物實驗、個案報道、文獻綜述、會議、結局指標等嚴重缺失、臨床試驗未設計對照組的研究文獻。

1.4 質(zhì)量評價 建立JADAD 評分表，對納入文獻互盲評分。描述隨機、盲法、失訪病例各得1 分，描述具體隨機方法、盲法各加1 分；0 分為非隨機研究，超過3 分為高質(zhì)量研究，總分為5 分。第三方人員協(xié)調(diào)解決遇到的分歧。

1.5 統(tǒng)計分析方法 采用Review Manager 5.4 軟件進行Meta 分析，將結果繪制成相關漏斗圖和森林圖。分析過程中，采用Cochraneχ2檢驗分析各研究間的異質(zhì)性，并以I2 評價異質(zhì)性大小。當P ＞0.1 且I2＜50%時，提示各項隨機對照試驗不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，此時使用固定效應模型；反之，采用隨機效應模型。二分類變量以比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（confidence intervals，CI）表示，連續(xù)性變量以加權均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI 表示。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入文獻的數(shù)據(jù)特征 按檢索詞初步檢索獲得相關文獻82 篇，經(jīng)閱讀題目和摘要剔除不相關及重復文獻后獲得49 篇，進一步閱讀全文，排除不符合納入標準的16 篇，最終納入文獻17篇，均為中文文獻。因湯洪波［5］研究涉及3 組，故進行拆分。最終我們共納入18 項研究，包含1704 人納入我們的研究，其中觀察組839 人，對照組865 人。文獻篩選流程見圖1，文獻數(shù)據(jù)特征見表1。

表1 納入文獻的數(shù)據(jù)特征

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的方法學質(zhì)量評價 17 篇文獻均為臨床對照研究，15 項為隨機對照研究（RCT），2 項為回顧性對照研究。其中5 篇使用隨機數(shù)字表法分組，3 篇按照就診順序及時間隨機分組，1 篇使用隨機投擲法分組，其余均未提及具體的隨機方法。所有文獻中僅1 篇使用了單盲，其余均無盲法、隨機化隱藏等。JADAD 評分有1 篇為4 分，9 篇為3 分，5 篇為2 分，剩余2 篇為0 分。文獻質(zhì)量相對偏低，但已為目前較佳證據(jù)。納入文獻的方法學質(zhì)量評價見表2。

表2 納入文獻的方法學質(zhì)量評價

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 總有效率和總顯效率 納入的18 項研究全部報告了觀察組和對照組治療面部白癜風的總有效率結果，其中，有15 項研究報告了總顯效率結果，各項研究間統(tǒng)計學異質(zhì)性較低（P=0.980，I2=0%；P=0.260，I2=18%），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示觀察組與對照組的總有效率［（OR=3.700，95%CI（2.78，4.93），P ＜0.001）］和總顯效率［（OR=2.700，95%CI（2.19，3.34），P ＜0.001）］差異具有統(tǒng)計學意義，見圖2。說明308nm 準分子激光聯(lián)合他克莫司軟膏外用治療面部白癜風的臨床療效優(yōu)于單純使用308nm準分子激光或他克莫司軟膏。

圖2 兩組總有效率和總顯效率的Meta 分析森林圖

2.3.2 安全性分析 共11 項研究報道了治療過程中不良反應的發(fā)生情況，主要包括局部輕微的紅斑、皮炎、水皰等，未見報道嚴重不良事件的發(fā)生，亦未報道有人因不良反應的發(fā)生而退出研究。在總體不良反應發(fā)生率方面，各項研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.560，I2=0%），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示觀察組和對照組在治療過程中不良反應發(fā)生率存在著統(tǒng)計學差異（OR=0.57，95%CI（0.39，0.82），P=0.003 ＜0.01），見圖3。說明聯(lián)合治療較單一治療更安全，發(fā)生不良反應的幾率明顯下降。

圖3 兩組不良反應發(fā)生率的Meta 分析森林圖

2.3.3 治療后皮損處IL-17 水平 共有4 項研究報道了兩組治療前后皮損處負壓吸皰組織液中的IL-17 水平。因各項研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P ＜0.001，I2=92%），故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示觀察組和對照組治療后的皮損處組織液中IL-17 水平存在著統(tǒng)計學差異［MD=-0.52，95%CI（-0.66，-0.37），P ＜0.001］，見圖4。說明聯(lián)合治療較單一治療其治療后組織中IL-17 水平下降更明顯，提示聯(lián)合治療方案可能具有更強的抗炎作用。

圖4 兩組治療后皮損處IL-17 水平的Meta 分析森林圖

2.3.4 治療后皮損復發(fā)情況 有4 項研究報道了治療3 個月后皮損復發(fā)情況，2 項研究報道了治療6個月后皮損復發(fā)情況。各項研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.980，I2=0%；P=0.200，I2=39%），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示觀察組和對照組的3個月皮損復發(fā)率存在著統(tǒng)計學差異［（OR=0.200，95%CI（0.06，0.62），P=0.005 ＜0.01）］，而6 個月皮損復發(fā)率無顯著統(tǒng)計學差異（OR=0.380，95%CI（0.14，1.03），P=0.060 ＞0.05）見圖5。說明聯(lián)合治療較單一治療在3 個月內(nèi)不容易復發(fā)。

圖5 兩組皮損復發(fā)率的Meta 分析森林圖

2.4 敏感性分析 運用Stata 17.0 軟件對結局指標中的總有效率進行敏感性分析，通過逐一排除每項研究合并后效應量的方法進行檢驗，結果顯示合并效應量結局未發(fā)生明顯變化，表明研究結果基本可靠、穩(wěn)定，見圖6。

圖6 總有效率的敏感性分析

2.5 發(fā)表偏倚 本研究以總有效率作為繪制漏斗圖的主要指標，見圖7。結圖所示漏斗圖分布不完全對稱，提示此次納入文獻可能存在發(fā)表偏倚。

圖7 兩組發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

白癜風是一種嚴重損壞患者容貌和心理的皮膚疾病，目前它已被歸類為繼發(fā)性精神障礙性皮膚病，患者的社會認可度普遍較低，容易引起嚴重的心理問題，特別是當皮損位于面、頸部等特殊部位時會給患者帶來更大的困擾［22］，同時也給臨床治療帶來了一定的挑戰(zhàn)，迫切需要更有效、更安全的治療手段。

近些年來，白癜風的發(fā)病機制和臨床防治已成為皮膚科醫(yī)生的研究重點之一，已知該疾病是由于皮膚黑色素細胞和黑色素的缺失導致。黑色素細胞分布廣泛，可存在于皮膚、毛囊、眼睛、內(nèi)耳等多組織中，分布于表皮的黑色素細胞主要存在于表皮基底層，可與周圍角質(zhì)細胞共同形成表皮單元，其主要功能是產(chǎn)生和分布黑色素。這一過程主要是由遺傳調(diào)控，但會受到一些內(nèi)外因素的影響，前者包括角質(zhì)形成細胞、成纖維細胞、炎癥細胞、神經(jīng)和內(nèi)分泌細胞的共同調(diào)節(jié)，后者涉及紫外線輻射和藥物等［3］，白癜風便是在內(nèi)外多因素的共同作用下產(chǎn)生的。F.M.Strickland等人闡述了白癜風的發(fā)病機制，認為應激損傷導致角質(zhì)形成細胞釋放趨化因子配體（CXCL）-9 和CXCL-10 形成炎癥微環(huán)境，這些炎癥分子可募集CD8+T 細胞破壞黑素細胞，從而導致皮膚的色素脫失［23］。但確切的說，白癜風發(fā)病機制是復雜多元的，涉及非免疫因素和免疫因素之間復雜的相互作用，非免疫因素包括黑素細胞氧化應激損傷、黑色素細胞釋放損傷相關分子模式（DAMPs）、角質(zhì)形成細胞釋放多種細胞因子、黑素細胞間粘附分子如E-鈣粘蛋白的缺失、成纖維細胞功能的改變等；免疫因素包括干擾素信號通路的激活、記憶T 細胞的分化與穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、自身免疫反應等［24］。

目前臨床上關于白癜風的治療主要包括外用藥物、系統(tǒng)藥物、物理治療等幾大類，外用藥物如外用皮質(zhì)類固醇、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制、維生素D3衍生物、超氧化物歧化酶、5-FU 等；系統(tǒng)藥物如口服皮質(zhì)類固醇激素、阿普司特、JAK 抑制劑、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、霉酚酸酯等；物理治療包括窄波UVB、PUVA、準分子308nm 激光、鉺激光等；此外還有脫色療法、皮膚移植在臨床中也有應用［3］。其中準分子308 nm激光和他克莫司軟膏在臨床中單獨使用較為常見，但因其療效和安全性問題將兩者聯(lián)合使用治療面部白癜風的方案還未得到廣泛的使用。研究表明準分子308nm 激光可以直接靶向T 細胞產(chǎn)生細胞毒作用，并刺激毛囊中黑素細胞的遷移和增殖［23］。他克莫司則是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，可選擇性抑制細胞內(nèi)鈣調(diào)磷酸酶蛋白，從而抑制腫瘤壞死因子-α 和干擾素-γ 的產(chǎn)生。同時他克莫司還可增加干細胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶-2/9 的產(chǎn)生，直接促進黑素細胞的增殖和遷移［25］，其療效與皮質(zhì)類固醇相似，但沒有毛細血管擴張和皮膚萎縮等不良反應。當二者聯(lián)合使用時具有明顯的協(xié)同作用，一方面可以保護黑素細胞免受T 淋巴細胞的攻擊，并促進黑素生成和黑素細胞遷移；另一方面，他克莫司可以通過抑制早期炎癥過程來保護皮膚免受紫外線損傷，提高皮膚的耐受性［26］。有臨床研究證實308nm 準分子激光和外用他克莫司在治療特殊部位（眼周）皮損方面有效性和安全性優(yōu)于單一治療［27］。

在我們的研究中，我們通過Meta 分析的方法探究了308nm 準分子激光聯(lián)合他克莫司軟膏外用治療特殊部位（面部）白癜風的有效性和安全性，結果顯示聯(lián)合治療較單一治療效果更好且不良事件發(fā)生率低，3 個月內(nèi)效果穩(wěn)定不易復發(fā)，與國內(nèi)外臨床研究結果基本一致。同時我們的研究還提示聯(lián)合治療較單一治療其皮損吸皰組織液中的IL-17 水平下降更明顯，提示IL-17 可能與疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有關，這一結論與最新的國外研究結果基本符合［28-30］。但是由于本研究納入的文獻多為中文小樣本研究且質(zhì)量偏低，因此可能還需要更多大樣本、多中心的隨機雙盲對照試驗來進一步研究證實308nm 準分子激光聯(lián)合他克莫司軟膏在治療面部白癜風方面的療效及安全性。