蔡潔文，魯 莎，劉馨鎂，席麗艷

（中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院皮膚科，廣東 廣州 510000）

痤瘡一直是全球重點關(guān)注的話題，在幾乎所有國家，痤瘡的負擔(dān)率都在持續(xù)增加。據(jù)統(tǒng)計，在過去30 年間痤瘡發(fā)病例數(shù)增加了47.9%，全球痤瘡發(fā)病例數(shù)從1990 年的7970 萬例增加到2019 年的1.174億例［1］。痤瘡主要發(fā)生在毛囊皮脂腺單位，其發(fā)病因素極其復(fù)雜，經(jīng)近年流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，家族病史、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）、皮膚類型、飲食、激素水平、化妝品等因素對痤瘡癥狀表現(xiàn)和嚴重程度起著不可忽視的作用［2］。隨著市面上出現(xiàn)化妝品的種類及功效性成分越發(fā)復(fù)雜，人們把焦點聚集到化妝品上，但對于化妝品是否與痤瘡的發(fā)生相關(guān)及其對痤瘡發(fā)生嚴重程度的影響尚未明確。本文基于痤瘡與化妝品的相關(guān)性，梳理和總結(jié)了國內(nèi)外對此問題的研究，分別從化妝品的基本概念及其分類、化妝品輔助治療以及致痤瘡機制、化妝品成分與痤瘡相關(guān)性的檢測方法3 個方面展開闡述。

1 化妝品的基本概念及其分類

化妝品指有清潔、保護、美化、修飾等作用的日用化學(xué)工業(yè)產(chǎn)品，使用的方法包括涂抹、噴灑等，產(chǎn)品類型有洗發(fā)水、牙膏、除臭劑、化妝品、香水、護膚品等［3］。根據(jù)化妝品對痤瘡的雙向作用，我們在此文章中將化妝品劃分為致痤瘡傾向的化妝品和輔助治療痤瘡的化妝品展開論述。

1.1 致痤瘡傾向的化妝品 Kligman 等人［4］將由化妝品為病因引起的痤瘡命名為化妝品性痤瘡（Acne cosmetica），該研究發(fā)現(xiàn)化妝品中常見的成分會引起閉合性粉刺，包括羊毛脂、凡士林以及硬脂酸丁酯、月桂醇、油酸等化學(xué)成分。Shawn 等人［5］同樣在兔耳模型上測定出棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸丁酯等化學(xué)成分具有致痤瘡傾向，提議美國化妝品、盥洗品和芳香品協(xié)會（cosmetic toiletry and fragrance association，CTFA）、化妝品成分審查和醫(yī)生應(yīng)向消費者提供此類產(chǎn)品的成分信息。

1.2 輔助治療痤瘡的化妝品 用以輔助治療痤瘡的化妝品統(tǒng)稱為醫(yī)學(xué)護膚品（Dermocosmetics），由Kligman 于1984 年提出，是界于化妝品和皮膚科外用藥物之間的一類新產(chǎn)品［4］。醫(yī)學(xué)護膚品被認為是有效的痤瘡輔助治療劑，可以通過針對痤瘡的致病因素進行輔助治療或合用于其他治療方法提供協(xié)同效應(yīng)，已被證明可以改善痤瘡的臨床癥狀［5］。此外，痤瘡藥物與醫(yī)學(xué)護膚品配合使用可能會最大程度地減少痤瘡藥物（例如皮膚刺激）的副作用［6］。

2 化妝品輔助治療及致痤瘡機制

2.1 醫(yī)學(xué)護膚品輔助治療痤瘡的機制 痤瘡的發(fā)病主要與遺傳、雄激素誘導(dǎo)的皮脂大量分泌、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化、痤瘡丙酸桿菌繁殖、免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)［9，10］。醫(yī)學(xué)護膚品輔助治療的的機制有三：其一，醫(yī)學(xué)護膚品中的化學(xué)成分可以靶向作用于痤瘡的四大發(fā)病機制（毛囊及皮脂腺導(dǎo)管上皮的過度角化、皮脂腺大量分泌、微生物的定植、炎癥和免疫反應(yīng)），從而有效治療痤瘡［7］。其二，醫(yī)學(xué)護膚品可最大程度減少痤瘡藥物使用后皮膚紅腫、脫皮等副作用的出現(xiàn)，故常被作為與痤瘡藥物聯(lián)合治療的選擇之一［7］。其三，醫(yī)學(xué)護膚品可用于維持皮膚狀態(tài)并減少痤瘡皮疹的發(fā)生，從而起到防止復(fù)發(fā)的作用［7］。根據(jù)不同作用機制將醫(yī)學(xué)護膚品中的化學(xué)成分歸類成推薦使用清單，見表1。下文我們將會根據(jù)醫(yī)學(xué)護膚品的作用機制進行分類介紹。

表1 推薦使用清單

2.1.1 抑制皮脂分泌 皮脂腺的增生及脂質(zhì)的分泌是痤瘡發(fā)病的重要致病因素，如何有效調(diào)節(jié)皮脂的分泌是治療痤瘡的關(guān)鍵點。使用含抑制皮脂分泌成分的醫(yī)學(xué)護膚品，可有效減少皮膚表面油脂的生成，達到減少痤瘡的療效［8］。研究證明一些抗氧化劑具有抑制皮脂分泌的功能，例如煙酰胺、富勒烯、抗壞血酸磷酸酯鈉（Sodium L-ascorbyl-2-phosphate）和表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate）［7］。煙酰胺屬于B 族維生素衍生品，不僅可以有效地抑制皮脂的產(chǎn)生，還有抗炎和改善皮膚表皮屏障通透性的作用［8，9］。

2.1.2 抑制異常角化 痤瘡形成的原因之一是異常角化，痤瘡患者毛囊皮脂腺導(dǎo)管角質(zhì)形成細胞的增生和角質(zhì)形成細胞的分離不足或粘性增加，使形成的角化細胞在毛囊皮脂腺導(dǎo)管中堵塞，無法排出而形成粉刺［8］。因此可以使用具有抑制異常角化作用的成分治療痤瘡，如α-羥基酸、水楊酸、脂羥基酸、視黃醇類產(chǎn)品和亞油酸。α-羥基酸除了可以使角質(zhì)層變薄外，還可以起到增加表皮厚度、分散基底層的黑色素分布和促進膠原蛋白合成的作用［8］。乙醇酸是最常見的α-羥基酸。Christoph Abel 等進行的一項單中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗的結(jié)果顯示，使用10%乙醇酸單藥治療輕度痤瘡90d，其治療效果明顯優(yōu)于安慰劑［10］。水楊酸是一種有治療痤瘡作用的脂溶性的有機酸。Bikash Ranjan Kar 等學(xué)者對60 例中重度痤瘡患者進行研究發(fā)現(xiàn)，治療16 周后，口服異維A酸聯(lián)合20%水楊酸（病變數(shù)量減少93%）比單獨使用口服異維A 酸（病變數(shù)量減少73%）有效［11］。

2.1.3 抑制痤瘡丙酸桿菌定植 以痤瘡丙酸桿菌為主的細菌可以將甘油三酯通過水解轉(zhuǎn)化為游離脂肪酸，其感染可以刺激角質(zhì)形成細胞、皮脂腺細胞等釋放炎癥因子，進一步誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生［12］?？咕鷦└鶕?jù)各種細菌的生理特性進行抑制、殺傷，從而起到治療痤瘡的作用。此類化學(xué)成分包括過氧化苯甲酰、槐糖脂、癸二醇、茶樹油、視黃醛等。過氧化苯甲?？赏ㄟ^緩慢釋放出新生態(tài)氧和苯甲酸，進而殺滅痤瘡丙酸桿菌，使用至今尚未出現(xiàn)對該成分的耐藥性痤瘡丙酸桿菌，另外過氧化苯甲酰具有抗炎及輕度溶解粉刺作用，是炎性痤瘡的首選外用抗菌藥物［9］?；碧侵╯ophorolipid）具有抗粘附和殺菌特性，可用作抗菌劑防止或消除不同病原體的污染。研究發(fā)現(xiàn)，槐糖脂可對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌有抑制作用［13］。一項為期9 周的雙盲，隨機，對照研究發(fā)現(xiàn)，使用1，2-癸二醇（1，2-decanediol）治療后，與對照組相比患者病變數(shù)量、痤瘡丙酸桿菌定植數(shù)量均得到明顯改善［14］。茶樹油具有抗菌和抗炎活性，其副作用少且輕，可以選擇性用于輕度至中度的痤瘡治療［15］。

2.1.4 抑制炎癥反應(yīng) 痤瘡的本質(zhì)是一種炎性反應(yīng)，開始于毛囊口角化、微粉刺形成之前，痤瘡損傷發(fā)生始于炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)貫穿于痤瘡發(fā)展的始終，也突顯了抗炎在醫(yī)學(xué)護膚品中的重要性。常見的抗炎成分如煙酰胺、亞麻酸和鋅等。煙酰胺不僅可以有效控制皮脂的產(chǎn)生和改善皮膚表皮屏障通透性，還可以通過顯著下調(diào)IL-6、IL-10、MCP-1 和TNF-α mRNA表達來達到抗炎的作用［16］。銀杏葉提取物可以通過抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 和促炎細胞因子（TNF-α，IL-1α，1L-6）來達到抗氧化和抗炎的作用［17］。發(fā)酵乳桿菌（Lactobacillus-fermented chamaecyparis obtusa，LFCO）和茶樹油（Tea tree oil，TTO）都具有較強的抗炎功效，在一項臨床藥物試驗中對比了發(fā)酵乳桿菌和茶樹油的功效，LFCO 治療側(cè)的炎癥性皮損減少多于TTO 治療側(cè)，且NF-κB 表達在LFCO側(cè)較早出現(xiàn)降低，包括IL-1a、IL-8、胰島素樣生長因子1 受體和甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1 的蛋白表達均出現(xiàn)降低，結(jié)果表明LFCO 的抗炎作用優(yōu)于TTO［11］。

此外，LFCO 還具有減少皮膚紅斑、修復(fù)皮膚屏障和調(diào)節(jié)皮膚菌群失調(diào)的作用［18］。表皮生長因子同樣能達到有效抗炎的療效，同時能減少皮脂分泌，與安慰劑對照組相比，在應(yīng)用表皮生長因子后炎癥性皮損數(shù)量和非炎癥性皮損都有不同程度的降低［19］。

2.2 化妝品致痤瘡的機制 多項研究發(fā)現(xiàn)化妝品可致毛囊炎癥反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為非炎癥性的微小閉合粉刺，偶發(fā)丘疹和膿皰［20］，可作為化妝品致痤瘡發(fā)生的最早依據(jù)，但具體發(fā)病機制尚未明確。學(xué)者發(fā)現(xiàn)，此類患者皮疹處有皮脂腺導(dǎo)管狹窄堵塞和角質(zhì)堆積的特點［4］，與痤瘡發(fā)病機制類似；也有學(xué)者認為在使用化妝品或?qū)ζつw進行摩擦、壓力刺激時會使皮脂腺導(dǎo)管內(nèi)壓力增加，引起導(dǎo)管破裂、脂質(zhì)滲出而導(dǎo)致痤瘡的發(fā)生［24］。

其次，化妝品使用不當(dāng)可能通過改變皮膚屏障和微生物群引起皮膚炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致痤瘡的發(fā)生。例如不正確的護膚方式、堿性肥皂的使用等［7］。研究表明，痤瘡患者在使用堿性肥皂后，皮膚pH 值增加及誘導(dǎo)皮膚角質(zhì)層膨脹，從而增強表面活性劑對更深層皮膚的滲透并破壞皮膚屏障［22，23］，使皮膚屏障受損并出現(xiàn)紅斑、鱗屑、干裂等副作用［21］。故建議選擇使用接近正常皮膚pH 值的清潔劑，從而減少清潔劑對皮膚的刺激性［8］。另外，部分患者每天多次使用清潔劑來清潔皮膚，但皮膚過度清潔的方式會導(dǎo)致皮膚表面的細胞間脂質(zhì)和親脂性物質(zhì)丟失，以致皮膚屏障的破壞［22］。故合適的洗臉頻次可顯著改善開放性粉刺和非炎癥性病變總數(shù)的作用［23］，研究建議每天洗臉的頻率為2 次。

3 化妝品成分與痤瘡相關(guān)性的檢測方法

自1972 年Kligman 等建立了化妝品性痤瘡的基本概念，將青春期后發(fā)生的痤瘡患者與其使用的化妝品包含的某些成分配方聯(lián)系起來［4］。旨在對痤瘡輔助治療藥物研發(fā)、日?；瘖y品開發(fā)提供重要參考依據(jù)。其后，不斷有研究開發(fā)能夠用于檢驗致痤瘡成分的動物模型，進而不斷更新可疑致痤瘡發(fā)生的化妝品相關(guān)原材料。兔耳模型最早被建立用以檢測可疑致痤瘡成分，通過專業(yè)人員肉眼觀察及組織學(xué)技術(shù)來評估痤瘡的發(fā)生。其后通過進一步研究證實在兔耳模型與人體模型上觀察到的結(jié)果有異，但基于人體模型的各種限制性，兔耳模型為目前用于檢測可疑致痤瘡成分最好的動物模型。其優(yōu)勢在于，兔耳皮膚比人皮膚更加敏感，測試試劑會更加容易地堵塞兔耳皮膚的毛孔，故實驗周期短（一般在2—3 周內(nèi)就能得到結(jié)果），而人體模型測試的實驗周期長達6 個月［24］。另外，實驗費用和倫理問題也是考慮選用何種模型的決定因素。我們根據(jù)已報道含有致痤瘡成分的實驗結(jié)果整理成避免使用清單，詳見表2［4，30，25，26］，以期為皮膚科醫(yī)生對痤瘡成因的分析，以及針對痤瘡治療和化妝品的產(chǎn)品研發(fā)提供參考。

表2 避免使用清單

4 結(jié)語

通過對國內(nèi)外與痤瘡相關(guān)化妝品的研究、整理、分析，本文根據(jù)化妝品對痤瘡的致病性和輔助治療作用，將化妝品分為致痤瘡傾向和輔助治療痤瘡的化妝品，對其概念及發(fā)病或治療機制、兩者相關(guān)性的檢測方法進行闡述。并且本文制成基于化學(xué)成分的化妝品推薦使用及避免使用表格，旨在為皮膚科醫(yī)生對痤瘡成因的分析，以及針對痤瘡治療和化妝品的產(chǎn)品研發(fā)提供參考。我們在搜集文獻的過程中發(fā)現(xiàn)某些化妝品成分確實能導(dǎo)致痤瘡的發(fā)生，但在這些研究中存在著欠缺和不足的地方，其發(fā)病機制尚需進一步研究。