趙 麗 康幼雯 李雅丹

許昌中醫(yī)院婦產(chǎn)科,河南省許昌市 461000

卵巢過(guò)度刺激綜合征(Ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)為輔助生殖技術(shù)(ART)最具潛在風(fēng)險(xiǎn)的并發(fā)癥,隨著不孕癥患病率不斷上升,促排卵藥物及ART廣泛應(yīng)用,OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也在逐漸增加[1-2]。相關(guān)研究結(jié)果表明,性激素、抗繆勒管激素(AMH)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VGEF)水平在OHSS的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[3]。且有研究指出,AMH是預(yù)測(cè)OHSS的危險(xiǎn)因素[4]。因此,對(duì)OHSS危險(xiǎn)因素盡早采取防護(hù)措施至關(guān)重要。來(lái)曲唑可調(diào)節(jié)機(jī)體雌激素水平,糾正體內(nèi)雌孕激素失衡,在改善卵巢功能方面表現(xiàn)突出,但單一用藥機(jī)制較為單一,整體療效未達(dá)臨床預(yù)期[5]。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)是近年來(lái)臨床上預(yù)防OHSS的重大突破,其可通過(guò)抑制生殖激素釋放,促使雌、孕激素水平下降,進(jìn)而達(dá)到臨床治療目的。本文旨在探討GnRH-a聯(lián)合來(lái)曲唑?qū)HSS患者性激素及VGEF、AMH水平的影響。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),以我院2019年7月—2021年11月收治的108例OHSS患者為觀察對(duì)象,根據(jù)就診時(shí)間編號(hào),應(yīng)用電腦隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為兩組,各54例。對(duì)照組年齡23～42(31.45±2.46)歲;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18.4～26.9(22.28±1.23)kg/m2;不孕年限1～6(3.03±0.52)年;取卵數(shù)14～30(21.78±2.75)個(gè);獲卵數(shù)9～16(13.21±1.24)個(gè)。觀察組年齡22～42(30.14±2.67);BMI 18.6～26.7(22.54±1.31)kg/m2;不孕年限2～6(2.88±0.40)年;取卵數(shù)15～31(22.18±3.11)個(gè);獲卵數(shù)8～16(12.91±1.20)個(gè)。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《輔助生殖技術(shù)并發(fā)癥診斷及處理共識(shí)》[6]中OHSS的診斷標(biāo)準(zhǔn);均為不孕癥患者;>3個(gè)月無(wú)激素類藥物應(yīng)用史;年齡22～42歲女性;患者及家屬簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性卵巢發(fā)育異常;對(duì)本研究藥物存在過(guò)敏史;肝腎功能不全者;合并自身免疫疾病者;依從性差,中途未完成退出者;治療過(guò)程中出現(xiàn)內(nèi)分泌異常者。(3)剔除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)生挺嚴(yán)重并發(fā)癥者;不按規(guī)定服用藥物;不宜繼續(xù)接受實(shí)驗(yàn)者。

1.3 治療方法 對(duì)照組予以來(lái)曲唑(Novartis Pharma Schweiz AG,批準(zhǔn)文號(hào)H20140149)治療,口服,劑量5mg/次,1次/d。觀察組予以來(lái)曲唑+GnRH-a(Ipsen Pharma,批準(zhǔn)文號(hào)H20140298)治療,來(lái)曲唑用法用量與對(duì)照組一致。月經(jīng)第3 天皮下注射0.25mg GnRH-a,1次/d。兩組均治療7d。

1.4 觀察指標(biāo) (1)對(duì)比兩組OHSS發(fā)生情況。OHSS評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為重度：腎功能衰竭、暈厥、凝血異常、呼吸困難、經(jīng)彩色多普勒超聲診斷儀檢查(大為醫(yī)療江蘇有限公司,型號(hào)DW-T5)腹腔大量腹水;中度：腹瀉不止、卵巢增大、超聲檢查可見(jiàn)少量腹水、腹痛;輕度：腹脹、嘔吐、惡心、乏力、卵巢增大直徑為5～12cm。(2)治療前后(月經(jīng)第3 天)分別抽取兩組肘靜脈血5ml,2 500r/min,離心10min,離心取上清液,置于低溫環(huán)境待檢。雌二醇(E2)、AMH、促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)以全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀(青島聚創(chuàng)環(huán)保集團(tuán)有限公司,型號(hào)BDFIA-8600)測(cè)定;VEGF以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。(3)治療前后兩組經(jīng)超聲檢測(cè)血流指數(shù)(FI)、卵巢3D體積(OV)、卵巢間質(zhì)動(dòng)脈峰值流速(PSV)、血管血流指數(shù)(VFI),取兩側(cè)卵巢數(shù)據(jù)平均值。(4)統(tǒng)計(jì)治療過(guò)程中兩組出現(xiàn)的血栓生成、腹痛及潮熱等不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 OHSS發(fā)生率 治療后,觀察組輕度OHSS發(fā)生率高于對(duì)照組,中度OHSS發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05),而兩組重度OHSS發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組OHSS發(fā)生率比較[n(%)]

2.2 性激素 治療后,兩組LH、FSH、E2水平均較治療前下降,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組LH、FSH、E2水平比較

2.3 血清VGEF、AMH水平 治療后,兩組VGEF、AMH水平均較治療前下降,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組血清VGEF、AMH水平比較

2.4 超聲定量指標(biāo) 治療后,兩組FI、VFI、OV及PSV速度均較治療前下降,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組FI、VFI、OV、PSV比較

2.5 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.911,P=0.339>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

OHSS是一種嚴(yán)重的醫(yī)源性并發(fā)癥,屬于自限性疾病,以卵巢體積增大、E2水平過(guò)高及多卵泡發(fā)育為臨床特征,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,OHSS發(fā)生與患者身體條件、基礎(chǔ)激素水平及藥物劑量等因素密切相關(guān),若未及時(shí)給予有效干預(yù),體液轉(zhuǎn)移至第3腔隙,易并發(fā)血管栓塞、腎功能衰竭等,嚴(yán)重威脅患者生命安全[7-8]。因此在輔助生殖的同時(shí),減少OHSS是目前研究的方向。

來(lái)曲唑?qū)儆诜枷慊敢种苿?可通過(guò)減少對(duì)下丘腦—垂體的負(fù)反饋,加快促性腺激素表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)卵泡發(fā)育[9]。周冬梅等[10]研究表明,來(lái)曲唑聯(lián)合GnRH-a治療OHSS效果確切,可顯著降低E2水平,降低OHSS中度發(fā)生率。本文結(jié)果發(fā)現(xiàn),觀察組輕度OHSS發(fā)生率高于對(duì)照組,中度OHSS發(fā)生率、LH、FSH、E2低于對(duì)照組(P<0.05),提示兩者聯(lián)合治療OHSS療效確切,能調(diào)節(jié)機(jī)體性激素水平,與上述研究結(jié)果一致。分析認(rèn)為：GnRH-a通過(guò)與其受體相結(jié)合,抑制促性腺激素分泌,進(jìn)而降低LH、FSH水平,影響黃體發(fā)育,降低體內(nèi)E2水平,減少OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前研究認(rèn)為,VGEF、AMH水平紊亂為OHSS發(fā)展的主要病因,VGEF水平升高導(dǎo)致血管通透性增加,加快血管蛋白液體外滲至第3間隙,導(dǎo)致出現(xiàn)血液濃縮、腹水及血栓生成等一系列癥狀,且有研究指出,VGEF與機(jī)體E2水平呈正相關(guān)[11]。AMH是評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的重要指標(biāo),其水平升高可導(dǎo)致卵巢反應(yīng)性降低,與體內(nèi)雄激素水平成正比。經(jīng)來(lái)曲唑、GnRH-a聯(lián)合治療后,發(fā)現(xiàn)兩組VGEF、AMH水平均較治療前下降,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。王瑾學(xué)者[12]指出,每天服用來(lái)曲唑可顯著降低VGEF水平,且下降趨勢(shì)平穩(wěn)。GnRH-a通過(guò)抑制下丘腦—垂體—卵巢軸功能,降低體內(nèi)VGEF水平,還可通過(guò)阻礙細(xì)胞增殖,抑制VGEF分泌。

既往研究證實(shí),超聲定量指標(biāo)可通過(guò)功能、血流及結(jié)構(gòu)等多方面評(píng)估卵巢狀態(tài),從根本上避免OHSS發(fā)生[13]。FI、VFI、PSV可直接反映患者卵巢血供狀態(tài),卵巢血供與卵巢功能緊密相關(guān),可促進(jìn)卵巢細(xì)胞生長(zhǎng),可用于評(píng)估卵巢在外部刺激下的反應(yīng)性。黃映琴等[14]研究指出,OHSS發(fā)生后卵巢血流豐富,卵巢高儲(chǔ)備功能,致使卵巢呈高反應(yīng)性。OV與獲卵數(shù)呈正相關(guān),是目前臨床反映卵巢功能狀態(tài)的最有意義指標(biāo)。本文數(shù)據(jù)顯示,治療后兩組FI、VFI、OV及PSV速度均較治療前下降,且觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),提示兩者聯(lián)合可調(diào)節(jié)卵巢血流供應(yīng),縮小卵巢體積。原因分析為,GnRH-a通過(guò)抑制雌激素釋放,可縮小子宮,減少出血量,進(jìn)而改善卵巢基質(zhì)血流,促進(jìn)卵巢功能恢復(fù),有效避免OHSS發(fā)生。

綜上所述,來(lái)曲唑聯(lián)合GnRH-a治療OHSS可調(diào)節(jié)患者性激素水平,抑制VGEF、AMH釋放,改善卵巢功能,降低OHSS發(fā)生率。