李振嵐, 吳紅旗

(江蘇省泰州市中醫(yī)院 藥學(xué)部, 江蘇 泰州, 225300)

中藥遠(yuǎn)志始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,為遠(yuǎn)志科植物遠(yuǎn)志(Polygala tenuifolia Willd.)或卵葉遠(yuǎn)志(Polygala sibirica L.)的干燥根[1],主產(chǎn)于陜西、山西、河南等地,且尤以山西遠(yuǎn)志品質(zhì)為佳。遠(yuǎn)志性溫,味苦、辛,歸心、腎、肺經(jīng),具有安神益智、交通心腎、祛痰消腫功效。臨床上常將遠(yuǎn)志用于治療心腎不交引起的失眠多夢(mèng)、健忘驚悸、神志恍惚、咳痰不爽、瘡瘍腫毒、乳房腫痛等[1]?，F(xiàn)代研究[2]表明,遠(yuǎn)志的主要化學(xué)成分為皂苷類、口出酮、糖脂類和生物堿類等成分。遠(yuǎn)志藥理作用廣泛,但其生品“服之令人悶”“戟人之咽”,且有一定的胃腸毒性[3],故為保證安全用藥,臨床常用其炮制品。雖然遠(yuǎn)志的炮制方法多樣,但炮制目的均為減毒增效[4]。本文對(duì)遠(yuǎn)志炮制減毒增效的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為遠(yuǎn)志科學(xué)應(yīng)用于臨床提供依據(jù)。

1 遠(yuǎn)志炮制方法

1.1 炮制方法

為保障臨床安全用藥,遠(yuǎn)志在使用前需經(jīng)過(guò)適宜的炮制。遠(yuǎn)志的炮制方法主要有凈制、切制、甘草汁制、蜜制,此外還有一些特殊的炮制方法,如厚樸汁炙遠(yuǎn)志、炆遠(yuǎn)志等,見(jiàn)表1。

表1 遠(yuǎn)志炮制品和炮制方法

1.2 炮制工藝

袁蒙蒙等[13]采用Box-Behnken響應(yīng)面法,以多種化學(xué)成分的綜合評(píng)分為響應(yīng)值,對(duì)制遠(yuǎn)志和蜜遠(yuǎn)志的炮制工藝進(jìn)行優(yōu)化,優(yōu)選得出制遠(yuǎn)志的最佳炮制工藝為甘草量6%, 加水36倍炮制40 min, 蜜遠(yuǎn)志為煉蜜量25%, 123 ℃炮制7 min。張金蓮等[14]以醇浸出物、細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷、遠(yuǎn)志酮Ⅲ和3, 6′-二芥子?；崽堑暮繛樵u(píng)價(jià)指標(biāo),優(yōu)選建昌幫炆遠(yuǎn)志的炮制工藝,得出炆遠(yuǎn)志最佳工藝為甘草量5%, 加3倍量水炆制5 h。陳林[15]以遠(yuǎn)志中總皂苷、醇浸出物、酸不溶性灰分、水分為指標(biāo),采用正交實(shí)驗(yàn)法對(duì)生遠(yuǎn)志的炮制工藝進(jìn)行優(yōu)選,結(jié)果得出生遠(yuǎn)志的最佳炮制工藝為以3倍量水清洗3次,每次2 min, 切成0.8 cm遠(yuǎn)志段, 70 ℃干燥7 h。

2 炮制對(duì)遠(yuǎn)志化學(xué)成分的影響

遠(yuǎn)志的主要化學(xué)成分為皂苷類、口出酮、糖脂類以及生物堿類等成分[2], 目前關(guān)于遠(yuǎn)志炮制前后化學(xué)成分變化的研究多集中于皂苷類成分和糖脂類成分,其他類成分尚鮮有研究。李鴻飛等[16]采用高效液相色譜(HPLC)法測(cè)定并比較生遠(yuǎn)志和甘草水炮制后遠(yuǎn)志的有效成分,發(fā)現(xiàn)炮制后遠(yuǎn)志中的有效成分細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷、遠(yuǎn)志口出酮Ⅲ和3, 6′-二芥子酰基蔗糖的含量均顯著升高。馮向東等[17]亦通過(guò)HPLC法測(cè)定經(jīng)甘草炮制前后遠(yuǎn)志中的化學(xué)成分遠(yuǎn)志皂苷元、遠(yuǎn)志酸含量,發(fā)現(xiàn)炮制后遠(yuǎn)志皂苷元含量變化不顯著,而遠(yuǎn)志酸含量降低。林敬開(kāi)等[18]以遠(yuǎn)志酸、遠(yuǎn)志皂苷元含量為指標(biāo),采用HPLC法測(cè)定生遠(yuǎn)志、制遠(yuǎn)志、蜜遠(yuǎn)志這3種炮制品中皂苷類成分含量的差異,發(fā)現(xiàn)含量由高至低依次為制遠(yuǎn)志、生遠(yuǎn)志、蜜遠(yuǎn)志。白鋼鋼等[19]研究發(fā)現(xiàn),遠(yuǎn)志經(jīng)蜜炙后細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷、遠(yuǎn)志口出酮Ⅲ和3, 6′-二芥子?；崽呛拷档?提示皂苷類成分的減少可能是遠(yuǎn)志蜜炙的解毒機(jī)制。丁平平等[20]采用HPLC法定量分析生遠(yuǎn)志、制遠(yuǎn)志和炆遠(yuǎn)志中的化學(xué)成分,發(fā)現(xiàn)炆遠(yuǎn)志中遠(yuǎn)志皂苷B含量降低比制遠(yuǎn)志更明顯,但遠(yuǎn)志口出酮Ⅲ、細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷含量變化不明顯, 3, 6′-二芥子?；崽呛拷档途徛?。高慧等[21]運(yùn)用超高效液相色譜-線性離子阱-靜電場(chǎng)軌道阱質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(UPLC-LTQ-Orbitrap MS)比較生遠(yuǎn)志、炆遠(yuǎn)志和甘草制遠(yuǎn)志的化學(xué)成分差異發(fā)現(xiàn),炆遠(yuǎn)志中阿魏酸、7-O-甲基杧果苷、細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷等9種化學(xué)成分含量升高,而其他成分含量普遍下降; 甘草制遠(yuǎn)志中西伯利亞遠(yuǎn)志口出酮A、遠(yuǎn)志口出酮Ⅲ、細(xì)葉遠(yuǎn)志苷A、細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷等8種化學(xué)成分含量升高,其他成分含量普遍降低; 炆遠(yuǎn)志和制遠(yuǎn)志經(jīng)甘草炮制后,均增加了甘草苷、甘草酸等9種甘草中的成分,初步推測(cè)遠(yuǎn)志炮制可減毒增效或與上述成分的變化有關(guān)。

遠(yuǎn)志中的寡糖酯類成分是遠(yuǎn)志安神益智的主要活性成分。徐保鑫等[22]運(yùn)用HPLC-飛行時(shí)間質(zhì)譜(TOF/MS)方法研究遠(yuǎn)志中寡糖酯類成分在炮制過(guò)程中的轉(zhuǎn)化機(jī)制,實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示遠(yuǎn)志中的寡糖酯類成分穩(wěn)定性較差,在特定條件下(如加水加熱)會(huì)導(dǎo)致分子結(jié)構(gòu)發(fā)生酯水解,從而生成次級(jí)苷和(或)苷元。另有研究[23]表明,遠(yuǎn)志經(jīng)甘草汁煮、清水煮及蜜炙后,黃花遠(yuǎn)志素、遠(yuǎn)志蔗糖酯A、遠(yuǎn)志蔗糖酯C含量均顯著降低,推測(cè)遠(yuǎn)志在炮制時(shí)發(fā)生酯水解,生成小分子有機(jī)酸。曲叢叢等[24]研究發(fā)現(xiàn),遠(yuǎn)志中寡糖脂類成分(遠(yuǎn)志蔗糖酯A、遠(yuǎn)志蔗糖酯C和遠(yuǎn)志寡精A、遠(yuǎn)志寡精H、遠(yuǎn)志寡精J)的分子結(jié)構(gòu)在模擬甘草汁制的炮制過(guò)程中發(fā)生酯鍵水解,生成次級(jí)苷和(或)苷元,而遠(yuǎn)志皂苷B則產(chǎn)生異構(gòu)體轉(zhuǎn)化,初步揭示了轉(zhuǎn)化機(jī)制。研究[25]表明,與生遠(yuǎn)志比較,清水煮遠(yuǎn)志、甘草汁煮遠(yuǎn)志中的3種寡糖酯成分(遠(yuǎn)志寡精J、遠(yuǎn)志寡精H、遠(yuǎn)志寡精A)含量降低。孟艷等[26]研究發(fā)現(xiàn),與生遠(yuǎn)志相比,蜜遠(yuǎn)志中西伯利亞遠(yuǎn)志糖A6含量顯著升高,而制遠(yuǎn)志中西伯利亞遠(yuǎn)志糖A5、西伯利亞遠(yuǎn)志糖A6以及3, 6′-二芥子?；崽呛烤@著降低。另一研究[27]基于HPLC-TOF/MS方法分析遠(yuǎn)志炮制前后化學(xué)成分的變化發(fā)現(xiàn),遠(yuǎn)志經(jīng)甘草汁煮制后,部分寡糖酯類成分和多種皂苷類成分含量發(fā)生顯著變化,其中寡糖酯類成分(遠(yuǎn)志寡精C或遠(yuǎn)志寡精E、遠(yuǎn)志寡精K)的分子離子峰消失,另有9種寡糖酯成分(西伯利亞遠(yuǎn)志糖A5、西伯利亞遠(yuǎn)志糖A6等)和3種皂苷類成分(遠(yuǎn)志皂苷Vg、遠(yuǎn)志皂苷Wg、遠(yuǎn)志皂苷Gg)的含量顯著降低,同時(shí)產(chǎn)生新的化學(xué)成分細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷,這為闡明遠(yuǎn)志炮制的減毒增效機(jī)制提供了科學(xué)依據(jù)。

3 炮制對(duì)藥理毒理的影響

3.1 毒理作用

唐衛(wèi)東等[28]對(duì)生遠(yuǎn)志、蜜遠(yuǎn)志、炙遠(yuǎn)志和姜遠(yuǎn)志進(jìn)行小鼠急性毒性研究發(fā)現(xiàn),生遠(yuǎn)志的半數(shù)致死量(LD50)小于其他遠(yuǎn)志炮制品,而蜜遠(yuǎn)志的LD50大于其他遠(yuǎn)志炮制品,說(shuō)明炮制能夠減輕生遠(yuǎn)志毒性及副作用,蜜制可提高遠(yuǎn)志安全性; 小鼠小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)表明,與正常組比較,生遠(yuǎn)志能顯著抑制小鼠小腸推進(jìn)(P<0.01), 而其他遠(yuǎn)志炮制品雖也存在抑制作用但無(wú)顯著差異(P>0.01), 表明遠(yuǎn)志經(jīng)過(guò)炮制后能夠相對(duì)減輕對(duì)胃腸的抑制性不良反應(yīng)。小鼠胃腸急性毒性實(shí)驗(yàn)研究[3]結(jié)果表明,生遠(yuǎn)志、蜜遠(yuǎn)志口服給藥的LD50分別為19.3、31.8 g/kg, 且胃腸病理組織檢驗(yàn)結(jié)果示遠(yuǎn)志能損傷小鼠胃壁細(xì)胞結(jié)構(gòu),蜜遠(yuǎn)志未引起明顯的胃壁細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷,但生遠(yuǎn)志、蜜遠(yuǎn)志均可產(chǎn)生小腸結(jié)構(gòu)損傷,同時(shí)引起胃、小腸黏膜下及肌層炎細(xì)胞浸潤(rùn)、血管充血和內(nèi)皮細(xì)胞腫脹,提示生遠(yuǎn)志和蜜遠(yuǎn)志均存在一定胃腸毒性,但蜜遠(yuǎn)志毒性更低。丁平平等[20]采用小鼠小腸上皮隱窩IEC-6細(xì)胞評(píng)價(jià)遠(yuǎn)志炮制前后胃腸道毒性,測(cè)定IC50和丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)等指標(biāo)水平,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性由低至高依次為炆遠(yuǎn)志、制遠(yuǎn)志、生遠(yuǎn)志。唐丹霞等[29]運(yùn)用體外小鼠胃Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)和含藥血清共孵方法,探討遠(yuǎn)志炮制前后的含藥血清對(duì)ICC鈣通道的影響,發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)志能使ICC活性得到抑制,使細(xì)胞Ca2+內(nèi)流,同時(shí)產(chǎn)生自由基導(dǎo)致細(xì)胞成分破壞,進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞凋亡,而厚樸汁炙遠(yuǎn)志能緩解細(xì)胞鈣超載,維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài),從而緩解胃動(dòng)力障礙。

3.2 藥理作用

3.2.1 鎮(zhèn)靜安神: 小鼠自發(fā)活動(dòng)實(shí)驗(yàn)研究[28]表明,與正常組相比,蜜遠(yuǎn)志、炙遠(yuǎn)志和姜遠(yuǎn)志均能顯著減少小鼠自發(fā)活動(dòng)(P<0.05或P<0.01), 具有一定鎮(zhèn)靜作用,提示各炮制品具有安神功效。另有研究[30]表明,生遠(yuǎn)志與制遠(yuǎn)志、蜜遠(yuǎn)志對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)的影響無(wú)顯著差異,但能夠影響小鼠入睡潛伏時(shí)間。

3.2.2 鎮(zhèn)咳化痰: 有研究[30]基于典型實(shí)驗(yàn)(氨水引咳法和氣管段酚紅法)比較遠(yuǎn)志各炮制品的鎮(zhèn)咳化痰作用,發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)志經(jīng)蜜制后,止咳化痰效果比生遠(yuǎn)志、制遠(yuǎn)志好,能緩解小鼠咳嗽,加快呼吸道中酚紅排除,其鎮(zhèn)咳化痰療效可能與蜂蜜的滋潤(rùn)功效有關(guān)。

3.2.3 益智、抗癡呆: 有研究[31]分析遠(yuǎn)志各炮制品對(duì)小鼠癡呆模型學(xué)習(xí)記憶的影響發(fā)現(xiàn),遠(yuǎn)志各炮制品均能使小鼠水迷宮平臺(tái)訓(xùn)練實(shí)驗(yàn)的潛伏期縮短,空間探索實(shí)驗(yàn)中在目標(biāo)象限的時(shí)間比增加,穿越平臺(tái)位置次數(shù)增加, Y迷宮實(shí)驗(yàn)中正確反應(yīng)次數(shù)增加,大腦皮層和海馬區(qū)乙酰膽堿酯酶(AchE)活性降低,提示與生遠(yuǎn)志相比,制遠(yuǎn)志在神經(jīng)保護(hù)方面的藥效較優(yōu)。另有研究[30]指出,與生遠(yuǎn)志相比,制遠(yuǎn)志能顯著減少小鼠跳臺(tái)的錯(cuò)誤次數(shù),且使小鼠腦內(nèi)5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)含量均升高。

4 炮制的減毒增效機(jī)制

遠(yuǎn)志具有一定的胃腸毒性,經(jīng)炮制后可減毒增效,目前被研究較多的炮制方法為甘草汁制、蜜制。研究[32]表明,甘草能解毒,可減少毒性成分的溶出并且與毒性物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)從而降低毒性。另外甘草因具有類腎上腺皮質(zhì)激素樣作用,可對(duì)抗毒素成分的生理效應(yīng)。遠(yuǎn)志經(jīng)甘草制后,在益智、抗癡呆方面效果增強(qiáng),可能與遠(yuǎn)志酸、細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷和遠(yuǎn)志皂苷元等成分含量升高密切相關(guān),細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷具有明顯減輕認(rèn)知障礙和增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力的功效[33], 遠(yuǎn)志皂苷元能明顯改善阿爾茲海默病(AD)模型小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力[34]。生遠(yuǎn)志有抑制胃腸運(yùn)動(dòng)及刺激胃黏膜的毒副作用[35], 蜜遠(yuǎn)志的解毒機(jī)制可能與調(diào)節(jié)和穩(wěn)定P物質(zhì)(SP)、Ca2+-ATP酶、生長(zhǎng)抑素(SS)、前列腺素E2(PGE2)、SOD活性,進(jìn)而減輕胃腸黏膜直接刺激損傷有關(guān)。亦有研究[36]表明,蜜遠(yuǎn)志減輕胃黏膜損傷的機(jī)制可能與增強(qiáng)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α(α-TGF)、腸三葉因子(ITF)等胃腸黏膜保護(hù)因子的表達(dá)有關(guān)。遠(yuǎn)志經(jīng)蜜制后,潤(rùn)肺止咳作用增強(qiáng),可用于寒痰咳逆、咳痰不爽等癥[37]。寡糖酯類成分是遠(yuǎn)志安神益智的主要活性成分,在炮制過(guò)程中,遠(yuǎn)志中的寡糖酯類成分很不穩(wěn)定,在加水、加熱條件下,分子結(jié)構(gòu)發(fā)生酯水解,生成小分子有機(jī)酸?，F(xiàn)代研究[38-39]表明有機(jī)酸能使大鼠記憶力得到提高,具有抗健忘、神經(jīng)保護(hù)等作用。

5 總結(jié)與展望

遠(yuǎn)志是中醫(yī)臨床常用中藥,具有安神益智、交通心腎、祛痰消腫功效,但生品具有一定胃腸毒性,臨床上常使用其炮制品,如制遠(yuǎn)志、蜜遠(yuǎn)志等。遠(yuǎn)志經(jīng)炮制后能夠緩和毒副作用,減少不良反應(yīng),提高用藥安全性,并且能增強(qiáng)療效。目前,遠(yuǎn)志的炮制減毒機(jī)制研究已取得一定程度進(jìn)展,但大多是在物質(zhì)基礎(chǔ)分析和藥理毒理作用層面,且研究對(duì)象多集中于皂苷類成分和寡糖脂類成分,重復(fù)性較高。此外,除甘草汁制、蜜制這2種常用炮制方法外,針對(duì)其他炮制方法的研究并不多見(jiàn),且關(guān)于炮制前后代謝組學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)方面的變化鮮有研究。未來(lái),臨床研究人員還應(yīng)致力于研究遠(yuǎn)志炮制前后各類成分的變化,多層次、多角度地深入探究炮制減毒增效機(jī)制,保障臨床安全、有效、合理用藥,充分發(fā)揮藥用價(jià)值,為遠(yuǎn)志的臨床應(yīng)用提供更多參考依據(jù)。