劉 娟, 劉 洋, 劉小華, 楊 宇, 連治瓊

(四川省宜賓市第一人民醫(yī)院, 1. 神經(jīng)外二科, 2. 神經(jīng)內(nèi)科, 3. 腫瘤科, 4. 神經(jīng)外一科, 四川 宜賓, 644000)

目前,腦膠質(zhì)瘤的臨床治療手段以手術(shù)為主,包括全切除術(shù)和次全切除術(shù),兩者術(shù)后生存期存在一定差異[1]。研究[2]表明,腦膠質(zhì)瘤預(yù)后與患者年齡、性別、腫瘤放射組學(xué)特征、分子生物學(xué)特征(自噬相關(guān)基因、DNA甲基化、非編碼RNA等)和機(jī)體功能狀況等因素有關(guān)。惡性腫瘤因代謝改變可誘發(fā)機(jī)體營養(yǎng)不良和惡液質(zhì),從而對(duì)患者臨床結(jié)局產(chǎn)生不利影響,故術(shù)前營養(yǎng)狀況對(duì)腦膠質(zhì)瘤患者臨床結(jié)局有一定預(yù)測價(jià)值[3]。預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(PNI)是一項(xiàng)基于血清白蛋白(ALB)和外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)計(jì)算的用于評(píng)估患者營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo),可綜合考慮患者營養(yǎng)和免疫狀況,已被廣泛用于各類腫瘤的預(yù)后評(píng)估[4]。本研究回顧性分析腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者的臨床資料,探討PNI及其他臨床指標(biāo)對(duì)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者臨床預(yù)后的預(yù)測價(jià)值,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取2015年1月—2020年12月宜賓市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科收治的行手術(shù)治療的151例腦膠質(zhì)瘤患者作為研究對(duì)象,其中男81例,女70例,年齡20～67歲,平均(43.54±9.44)歲。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南(2015)》[8]中的腦膠質(zhì)瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ②術(shù)后病理診斷為原發(fā)性腦膠質(zhì)瘤者; ③ 世界衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級(jí)(以下簡稱WHO分級(jí))為Ⅱ級(jí)及以上者; ④ 能收集完整資料者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并其他顱腦疾病或其他器官組織惡性腫瘤者; ②隨訪期內(nèi)死于腦膠質(zhì)瘤以外的其他病因者; ③ 初次診斷即為復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腦膠質(zhì)瘤者; ④ 不配合隨訪者。本研究經(jīng)宜賓市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(2020-YBET-004),患者及家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方案: 對(duì)入院后患者完善各項(xiàng)輔助檢查,參照《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南(2015)》[5]進(jìn)行術(shù)前評(píng)估,根據(jù)WHO分級(jí)選擇合適的手術(shù)方式和術(shù)后放化療方案。所有手術(shù)操作由經(jīng)驗(yàn)豐富的副主任醫(yī)師及以上級(jí)別的醫(yī)師完成。

1.2.2 資料收集: 一般資料,包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、既往病史(糖尿病、高血壓病、高脂血癥、高尿酸血癥等); 術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)水平,包括血常規(guī)指標(biāo)、ALB、前白蛋白(PA)、C反應(yīng)蛋白(CRP); 術(shù)前卡氏功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分; 病理及影像學(xué)檢查結(jié)果,包括腫瘤直徑、病灶部位; WHO分級(jí)(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí))和手術(shù)方式(全切除術(shù)和部分切除術(shù))等。

1.2.3 PNI: 于術(shù)前1～3 d抽取患者清晨空腹血檢查血常規(guī)指標(biāo),根據(jù)血液學(xué)指標(biāo)計(jì)算PNI,PNI=ALB濃度(g/L)+外周血LYM(×109/L)×5, 數(shù)值越高表示營養(yǎng)狀況越好, PNI界值通過受試者工作特征(ROC)曲線計(jì)算。

1.2.4 預(yù)后隨訪: 患者出院后定期復(fù)查和隨訪,出院后第1年每個(gè)月電話隨訪1次,每3個(gè)月門診復(fù)查1次,出院后第2年起每3個(gè)月電話隨訪1次,每半年門診復(fù)查1次。復(fù)查內(nèi)容包括生存狀況與生存時(shí)間,以患者是否生存將其分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組。隨訪截止日期為2022年12月30日,中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月。總生存時(shí)間(OS)定義為確診至死亡或隨訪截止日期的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 基線資料與預(yù)后

151例患者中,糖尿病11例,高血壓病19例,高脂血癥28例,高尿酸血癥16例; 術(shù)前KPS評(píng)分為60.00(50.00, 70.00)分,腫瘤直徑為(5.19±0.51) mm; 病灶部位為幕上93例,幕下58例; WHO分級(jí)為Ⅱ級(jí)41例、Ⅲ級(jí)67例、Ⅳ級(jí)43例; 全切除術(shù)58例,部分切除術(shù)93例; 平均隨訪時(shí)間為13.00(9.00, 19.00)個(gè)月,平均生存周期21.89個(gè)月; 隨訪期內(nèi)死亡101例,死亡患者占比66.89%; 患者6個(gè)月和1年生存率分別為88.74%和53.64%, 總生存曲線見圖1。

圖1 151例腦膠質(zhì)瘤患者的總生存曲線

2.2 各指標(biāo)預(yù)測患者預(yù)后的ROC曲線

ROC曲線顯示, ALB、PA、LYM、PNI、BMI和CRP指標(biāo)均可預(yù)測患者生存狀況(P<0.05), 見圖2。各指標(biāo)預(yù)測患者預(yù)后的曲線下面積、最佳截?cái)嘀岛图s登指數(shù)見表1。

表1 不同指標(biāo)對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測效能

圖2 不同指標(biāo)預(yù)測患者預(yù)后的ROC曲線

2.3 患者臨床預(yù)后影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示, WHO分級(jí)、術(shù)式、術(shù)前KPS評(píng)分、ALB、PA、LYM、BMI、CRP和PNI均為腦膠質(zhì)瘤患者臨床預(yù)后的影響因素(P<0.05), 見表2。

表2 患者臨床預(yù)后影響因素的單因素分析

2.4 患者臨床預(yù)后影響因素的多因素分析

多因素分析結(jié)果顯示, PNI≥46.9、術(shù)前KPS評(píng)分≥60分和WHO分級(jí)Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)(相對(duì)于Ⅳ級(jí))均為腦膠質(zhì)瘤患者臨床預(yù)后的保護(hù)因素(HR=0.925、0.964、0.122、0.577,P<0.05), 見表3。

表3 患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析

A: 不同PNI患者的生存曲線; B: 不同KPS評(píng)分患者的生存曲線; C: 不同WHO分級(jí)患者的生存曲線。圖3 不同PNI、KPS評(píng)分和WHO分級(jí)患者的生存曲線

2.5 不同PNI、KPS評(píng)分、WHO分級(jí)患者的生存分析結(jié)果

WHO分級(jí)Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)患者的1年生存率分別為85.37%、50.75%、16.28%, PNI<46.9和PNI≥46.9患者的1年生存率分別為34.38%和87.27%, 術(shù)前KPS評(píng)分<60分和KPS評(píng)分≥60分患者的1年生存率分別為30.23%和62.96%, 見圖3。

3 討 論

腦膠質(zhì)瘤預(yù)后較差,大部分接受手術(shù)治療的患者較年輕,不管是全切除術(shù)還是部分切除術(shù),術(shù)后惡性腫瘤細(xì)胞仍可能侵襲性生長,導(dǎo)致短期內(nèi)復(fù)發(fā)[6]。相較于其他級(jí)別, WHO分級(jí)Ⅱ級(jí)以上的腦膠質(zhì)瘤致死率更高,患者臨床結(jié)局不容樂觀[7]。目前,各種治療方法均不能確保腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后良好,因此早期評(píng)估影響患者預(yù)后的可能因素并針對(duì)性采取干預(yù)措施,對(duì)于改善患者臨床結(jié)局具有重要作用。國內(nèi)外學(xué)者[8-9]報(bào)道的腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后生存情況均顯示,患者2年生存率較低,病死率高于50%。術(shù)前指標(biāo)在一定程度上能預(yù)測患者的臨床預(yù)后,前期有研究基于放射組學(xué)因素[10]、自噬相關(guān)基因[2]、DNA甲基化和非編碼RNA[11]等構(gòu)建了預(yù)測腦膠質(zhì)瘤臨床結(jié)局的模型,但適用性有限,故需要探尋更簡便且直觀的術(shù)前指標(biāo)用于腦膠質(zhì)瘤臨床預(yù)后的預(yù)測。PNI是基于血清ALB和LYM計(jì)算的一種用于腫瘤預(yù)后預(yù)測的指標(biāo),其計(jì)算簡便,易于獲取,能反映機(jī)體營養(yǎng)狀況和炎癥狀態(tài),且在多種腫瘤的臨床結(jié)局預(yù)測中得到了有效性驗(yàn)證[12-13]。此外亦有研究[9, 14]采用PNI預(yù)測腦膠質(zhì)瘤預(yù)后,但結(jié)論不一,故本研究進(jìn)一步探討PNI在腦膠質(zhì)瘤臨床預(yù)后預(yù)測中的應(yīng)用價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn),患者平均生存周期為21.9個(gè)月,隨訪期內(nèi)死亡者占比高達(dá)66.89%, 與晁儲(chǔ)瑞等[15]報(bào)道的68.94%接近,說明不論接受何種術(shù)式和術(shù)后治療方案,腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后均較差,本研究患者1年生存率僅53.64%。PNI預(yù)測不同腫瘤預(yù)后的截?cái)嘀涤兴煌?結(jié)直腸癌為45[16], 胃癌為52.7[17], 大B細(xì)胞淋巴瘤為44.85[18], 腦膠質(zhì)瘤為48.5[9](與本研究PNI截?cái)嘀?6.9略有差異)。本研究還分析了ALB、PA、LYM、BMI和CRP預(yù)測腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的截?cái)嘀?與醫(yī)學(xué)參考值范圍存在一定差異,說明醫(yī)學(xué)參考值范圍主要是提示指標(biāo)正常或異常,在預(yù)測疾病預(yù)后方面價(jià)值有限。

本研究多因素Cox回歸分析顯示, PNI、術(shù)前KPS評(píng)分和WHO分級(jí)均為腦膠質(zhì)瘤患者臨床預(yù)后的影響因素。營養(yǎng)狀態(tài)是影響惡性腫瘤患者預(yù)后的重要因素,血清ALB、BMI等反映機(jī)體營養(yǎng)狀況的指標(biāo)可用于疾病預(yù)后預(yù)測,且腫瘤慢性炎癥反應(yīng)過程中ALB水平會(huì)呈現(xiàn)降低趨勢[19]。不同于常規(guī)炎性指標(biāo)或營養(yǎng)指標(biāo), PNI可綜合反映營養(yǎng)狀態(tài)(基于ALB)和炎癥狀態(tài)(基于LYM),預(yù)測腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的價(jià)值更高[20]。術(shù)前KPS評(píng)分可反映機(jī)體功能狀態(tài),是評(píng)估患者能否耐受各種抗腫瘤治療的重要依據(jù),且術(shù)前KPS評(píng)分較低與OS較短有關(guān)。手術(shù)切除可能對(duì)患者的功能狀態(tài)產(chǎn)生顯著影響,從而改變患者KPS評(píng)分,故劉競輝等[21]認(rèn)為術(shù)后KPS評(píng)分相較術(shù)前KPS評(píng)分對(duì)患者預(yù)后具有更好的預(yù)測價(jià)值。相較于低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤,WHO分級(jí)為高級(jí)別的腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長速度快,腫瘤組織新生血管更多,侵襲性更強(qiáng),更易術(shù)后復(fù)發(fā)。不同級(jí)別腦膠質(zhì)瘤采取的術(shù)式有所不同,低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤通常選用全切除術(shù),能更好地延長患者生存時(shí)間,高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤則通常選用部分切除術(shù),復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高,患者生存時(shí)間短[22]。

綜上所述,腦膠質(zhì)瘤臨床預(yù)后較差, PNI、術(shù)前KPS評(píng)分和WHO分級(jí)均與患者臨床預(yù)后密切相關(guān)(PNI、術(shù)前KPS評(píng)分越高,患者預(yù)后越好; WHO分級(jí)越高,患者預(yù)后越差)。但本研究為單中心回顧性研究,樣本量亦較少,未來還需進(jìn)一步開展多中心大樣本量前瞻性研究對(duì)結(jié)論加以驗(yàn)證。