劉楠 應(yīng)麗萍

患兒女，14 個(gè)月，因“運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后”于2018年1月11日收入寧波市康復(fù)醫(yī)院兒童康復(fù)科行康復(fù)治療。G2P2（P1 為4 歲女孩，體?。?。母孕期為單臍動(dòng)脈，孕檢提示胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，未見明顯畸形，其余孕檢指標(biāo)均正常。母孕期體健，否認(rèn)感染、特殊暴露史及合并癥。孕39 周因“瘢痕子宮”行剖宮產(chǎn)，患兒出生體重2.8 kg，出生后因“新生兒低血糖、新生兒肺炎”住院治療10 d 出院。平素易患呼吸道感染（14 個(gè)月內(nèi)患上呼吸道感染3 次，下呼吸道感染6 次）。曾因睡眠不安、嘔吐、體重增長(zhǎng)緩慢等癥狀，于8 個(gè)月時(shí)行上消化道造影，發(fā)現(xiàn)存在“胃食管輕度反流”，應(yīng)用抑酸藥物、飲食指導(dǎo)等干預(yù)后癥狀改善。14 個(gè)月時(shí)因運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后（不能爬行、獨(dú)站）行頭部MRI 檢查提示額葉偏小，建議康復(fù)治療。患兒父母非近親結(jié)婚，父母及同胞姐姐體健，否認(rèn)類似疾病家族史。

體格檢查：生長(zhǎng)發(fā)育落后（14月齡身長(zhǎng)73 cm、體重9.9 kg），可以獨(dú)坐，不能爬行、站立及行走，語(yǔ)言方面只會(huì)發(fā)單音“ma”，頭圍偏?。?4月齡頭圍43 cm，處于同齡女童-2SD～-1SD），毛發(fā)濃密、發(fā)際低，顱骨無(wú)缺損，視力、聽力檢查不配合，鷹鉤鼻，鬼臉笑，瞼裂下斜，高眉弓，唇未見明顯異常，耳廓尖、耳位低，下頜后縮，可見8 顆乳牙，排列整齊，皮膚色澤、溫度、濕度正常，未見皮疹及色素沉著，胸廓正常，肺部聽診正常，心前區(qū)聞及Ⅱ級(jí)收縮期雜音，腹部及外生殖器查體未見異常，四肢長(zhǎng)骨、脊柱、指趾均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，關(guān)節(jié)活動(dòng)自如，肌力、肌張力正常，神經(jīng)系統(tǒng)未引出病理反射。

輔助檢查：頭部MRI 檢查提示雙側(cè)額葉偏小，腦發(fā)育落后改變；心臟彩超檢查提示先天性心臟病-房間隔缺損（繼發(fā)孔0.34 cm），三尖瓣輕度反流；消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)彩超檢查未見異常；胸部X線檢查提示肋骨、膈肌、雙肺未見異常；肺部CT 檢查提示可見少許炎性條索，未發(fā)現(xiàn)其他異常；血常規(guī)各系細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類正常；心肌酶、肝腎功能、血糖、血脂、血離子均正常；免疫球蛋白IgG、IgA、IgM，補(bǔ)體3、補(bǔ)體4，T 細(xì)胞亞群CD3、CD4、CD4/CD8，NK 細(xì)胞計(jì)數(shù)均正常。格賽爾發(fā)育商測(cè)試（14月齡）：適應(yīng)性60，大運(yùn)動(dòng)50，精細(xì)運(yùn)動(dòng)53，語(yǔ)言46，個(gè)人-社會(huì)50。

遺傳性檢測(cè)：染色體核型分析正常（46，XX）。家系拷貝數(shù)變異（copy number variations，CNV）檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)臨床明確致病的CNV 變異。線粒體DNA 全測(cè)序未發(fā)現(xiàn)致病性較高的變異位點(diǎn)。Trio 基因組全外顯子測(cè)序：先證者16 號(hào)染色體環(huán)磷酸腺苷應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（cAMPresponse element binding protein/CREB binding protein，CREBBP）基因檢測(cè)到新生雜合突變，于cDNA6363 和cDNA6364（位于第31 外顯子）間插入序列AGCCTGGCCTC，導(dǎo)致第2122 位谷氨酰胺（Q）變更為絲氨酸（S），并發(fā)生移碼突變，在此后第25 位提前出現(xiàn)終止密碼子，根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南該變異具有致病性，其父母均為野生型（圖1）。

圖1 Trio 基因組全外顯子測(cè)序[先證者變異類型為16 號(hào)染色體CREBBP 基因雜合突變，核酸變異：c.6363(exon31)_c.6364(exon31) ins AGCCTGGCCTC，氨基酸變異：p.Q2122Sfs*25；父母均為野生型]

結(jié)合患兒生長(zhǎng)發(fā)育遲滯、智力低下的臨床主要癥狀，以及遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果和致病性預(yù)測(cè)，考慮該患兒臨床表型與所檢測(cè)到的CREBBP 基因變異相關(guān)。給予運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練提高四肢、軀干部肌群肌肉力量，促進(jìn)平衡功能出現(xiàn)；予作業(yè)療法改善上肢主動(dòng)活動(dòng)功能，改善抓握協(xié)調(diào)性及技巧性；予言語(yǔ)訓(xùn)練改善口唇部肌群運(yùn)動(dòng)靈活性，增加發(fā)音及詞匯量，予感覺統(tǒng)合能力訓(xùn)練改善患兒平衡及協(xié)調(diào)能力；予小兒捏脊療法舒筋活絡(luò)、滑利關(guān)節(jié)、豐盈肌肉、增強(qiáng)正氣等綜合康復(fù)治療。經(jīng)綜合康復(fù)治療14 個(gè)月，患兒2 歲4 個(gè)月時(shí)，身高83.5 cm，體重11.5 kg，能夠獨(dú)站、獨(dú)走，可模仿發(fā)音數(shù)個(gè)，如爸爸、媽媽、姑姑、爺爺、奶奶等，但不能理解其真正的含義，指令性任務(wù)無(wú)法理解及完成，尚不能進(jìn)行有效的語(yǔ)言交流。

討論Rubinstein 綜合征由Rubinstein 和Taybi 2 位醫(yī)師于1963年首次報(bào)道，是CREBBP 基因異常相關(guān)疾病中最為人熟知的一種。本病主要是由CREBBP 兩條等位基因中的一條失功能所致的常染色體顯性遺傳病[1]，活產(chǎn)兒發(fā)病率約為1/125 000，以生長(zhǎng)和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、異常外貌和體格特征以及智力障礙為主要臨床特點(diǎn)[2]。本文所報(bào)道的Rubinstein綜合征患兒，經(jīng)檢索dbSNP、千人基因組、千人南方、千人北方、ExAC、ExAC 東亞、ClinVar、ClinGen、OMIM 數(shù)據(jù)庫(kù)證實(shí)該突變既往尚未見報(bào)道。

CREBBP 在整個(gè)龐大的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)網(wǎng)路中起著十分重要的樞紐作用，其基因?qū)用娴淖儺惐貙⒄T發(fā)多種疾病。幾乎所有患兒都會(huì)呈現(xiàn)特征性的寬大拇指（趾），這是本病的重要臨床標(biāo)識(shí)和診斷線索。偶爾可伴發(fā)并指（趾）畸形，多發(fā)生于三、四指（趾）間[3]，其典型外貌特征包括：高眉弓、瞼裂下斜、鷹鉤鼻（鼻脊前凸，鼻小柱下垂）、以及特征性“鬼臉笑”，部分患兒可出現(xiàn)鷹爪牙[4]。Rubinstein 綜合征患兒在胎兒期生長(zhǎng)速率往往不受影響，然而生后數(shù)月內(nèi)身長(zhǎng)、體重、頭圍的增長(zhǎng)速率可迅速下降，出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。成人期通常身材矮小，但相對(duì)于身高而言體重往往超標(biāo)。幾乎所有患兒都會(huì)表現(xiàn)出不同程度的智力障礙，這也是本病患者最主要的就診原因。無(wú)論在嬰兒期還是成年以后均易發(fā)生反復(fù)呼吸道感染，并容易伴發(fā)胃食管反流、喂養(yǎng)困難、便秘等合并癥。此外，Rubinstein 綜合征患兒罹患各種腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。最常見的是腦部腫瘤或起源于神經(jīng)嵴細(xì)胞的腫瘤[5]。

本研究報(bào)道的患兒具備部分Rubinstein 綜合征外貌特征，如高眉弓、瞼裂下斜、鷹鉤鼻、鬼臉笑，但缺乏特征性寬大拇指（趾）體征，通過(guò)查閱各大人類基因數(shù)據(jù)庫(kù)，亦未見類似變異的報(bào)道?；純阂园l(fā)育障礙為首發(fā)癥狀，但合并有明顯智力、語(yǔ)言障礙，并伴有體格發(fā)育落后等證據(jù)，考慮為遺傳病的可能性大，且已通過(guò)新一代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)出患兒存在CREBBP 基因片段中的插入框移改變，并經(jīng)過(guò)一代測(cè)序技術(shù)驗(yàn)證，考慮該基因關(guān)聯(lián)患兒核心癥狀、診斷為Rubinstein 綜合征的可能性最大。通過(guò)檢索文獻(xiàn)，筆者可以對(duì)其日后可能出現(xiàn)的醫(yī)學(xué)事件加以預(yù)判，做出正確的干預(yù)指導(dǎo)。比如在患兒的成長(zhǎng)過(guò)程中需要預(yù)防各種感染，注意對(duì)視力、聽力的檢查及性格行為的關(guān)注，加強(qiáng)對(duì)患兒的康復(fù)治療和心理輔導(dǎo)，有報(bào)道稱感覺統(tǒng)合訓(xùn)練可改善患兒感覺運(yùn)動(dòng)障礙[6]。目前，對(duì)于CREBBP 基因變異給生命體造成的影響尚未完全破解，變異發(fā)生在不同時(shí)間點(diǎn)（胚胎早期/生后）或不同部位，都可能造成不同的結(jié)局。

總之，應(yīng)盡可能詳細(xì)記載Rubinstein綜合征患兒的各種臨床細(xì)節(jié)，并進(jìn)行全面的基因檢測(cè)，以便進(jìn)一步認(rèn)識(shí)CREBBP 基因變異與疾病的關(guān)系。