洪瑋 呂志紅 趙剛 楊銀鳳 柯建梅

蒽環(huán)類藥物化療后序貫使用曲妥珠單抗是人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)后治療的重要組成部分，但腫瘤治療相關(guān)心功能障礙（cancer herapeutics-related cardiac dysfunction，CTRCD）是乳腺癌患者心源性死亡的主要原因[1]。左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）雖已被廣泛用于診斷CTRCD，但左心室整體縱向應(yīng)變（left ventricular global longitudinal strain，LVGLS）是檢測(cè)亞臨床心肌損傷更敏感的指標(biāo)[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，左心房應(yīng)變與侵入性血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)指標(biāo)存在一定的相關(guān)性，是評(píng)價(jià)心腔內(nèi)壓力變化的敏感指標(biāo)，可作為評(píng)價(jià)左心室充盈壓的無創(chuàng)指標(biāo)[3-4]。本研究探討采用左心房縱向應(yīng)變參數(shù)評(píng)價(jià)乳腺癌患者使用蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗化療后發(fā)生CTRCD 的臨床價(jià)值，旨在為臨床提供一種早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌化療患者心肌中毒性變化的新方法。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2020年1月至2021年12月黃石市中心醫(yī)院就診并進(jìn)行乳腺癌根治手術(shù)后再行規(guī)范化蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗化療的女性患者61 例，年齡37～71（56.5±9.0）歲。納入標(biāo)椎：（1）首次接受乳腺癌根治手術(shù)；（2）術(shù)后順利完成整個(gè)周期的規(guī)范化化療：蒽環(huán)類藥物4 周期，累積劑量200～400 mg/m2，序貫曲妥珠單抗17 周期，累積劑量150～350 mg/m2；（3）化療期間無心血管并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有腫瘤病史及放化療病史；（2）合并心血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病、糖尿病或嚴(yán)重的肝、腎功能障礙；（3）既往有心力衰竭病史；（4）超聲心動(dòng)圖隨訪不足或圖像質(zhì)量差不能獲取滿意應(yīng)變分析者。CTRCD 定義為隨訪超聲心動(dòng)圖檢查時(shí)，LVEF 絕對(duì)值＜53%且較化療前基線水平下降＞5%（伴心力衰竭癥狀時(shí)）或下降＞10%（不伴心力衰竭癥狀時(shí)）[2]。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 采用飛利浦EPIQ 7C 型彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1 探頭，探頭頻率1～5 MHz，采用Qlab 9.1 定量分析軟件。

1.2.1 圖像采集時(shí)間 分別于化療前（T0期）、應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療4 周期后（T1期）及序貫曲妥珠單抗17 周期后（T2期）進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。

1.2.2 常規(guī)超聲心動(dòng)圖 患者取左側(cè)臥位，平靜呼吸，連接同步心電圖，獲取圖像測(cè)量左心室舒張末期容積指數(shù)（left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVI）、左心室收縮末期容積指數(shù)（left ventricular end-systolic volume index，LVESVI）、LVEF、左心房容積指數(shù)（left atrial volume index，LAVI）、三尖瓣最大反流速度（maximum tricuspid regurgitation velocity，TR）、二尖瓣口舒張?jiān)缙诜逯盗魉伲‥ 峰）。采用組織多普勒測(cè)量二尖瓣環(huán)側(cè)壁和間壁處舒張?jiān)缙谧畲笏俣萫'，計(jì)算兩者平均值記為平均e'，計(jì)算E 峰與平均e'的比值為平均E/e'。

1.2.3 二維斑點(diǎn)追蹤成像（two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI）縱向應(yīng)變參數(shù) 連續(xù)存儲(chǔ)心尖兩腔心、三腔心、四腔心二維動(dòng)態(tài)圖像各3 個(gè)心動(dòng)周期，采用Qlab 9.1 定量分析軟件進(jìn)行心肌運(yùn)動(dòng)定量分析，自動(dòng)勾畫出左心室壁邊界，適當(dāng)調(diào)整使其與心內(nèi)膜和心外膜邊界貼合，獲取LVGLS。LVGLS 是舒張末期與收縮末期之間左心室心肌長(zhǎng)度的相對(duì)變化，值為負(fù)數(shù)，用絕對(duì)值進(jìn)行比較。心尖兩腔心、四腔心切面手動(dòng)描畫左心房壁邊界，調(diào)整感興趣區(qū)與左心房壁厚度相匹配，生成左心房應(yīng)變曲線，獲取收縮期左心房峰值應(yīng)變（peak strain of left atrial in systole，LASs）、舒張?jiān)缙谧笮姆糠逯祽?yīng)變（peak strain of left in early diastolic，LASe）及心房收縮期左心房峰值應(yīng)變（peak strain of left in atrial systole，LASa）。用以下公式計(jì)算LVGLS 下降率和LASs 下降率：LVGLS 下降率=（T0期LVGLS-T1期LVGLS）/T0期LVGLS×100%，LASs 下降率=（T0期LASs-T1期LASs）/T0期LASs×100%。

隨機(jī)選取40 例患者T0期LVGLS、LASs 3 次測(cè)值進(jìn)行觀察者內(nèi)一致性檢驗(yàn)。

所有圖像采集和數(shù)據(jù)測(cè)量均由同一位有經(jīng)驗(yàn)的超聲科副主任醫(yī)師采用雙盲法獨(dú)立完成。測(cè)量3 次取平均值。

1.2.4 分組及觀察指標(biāo)比較 將在T2期出現(xiàn)CTRCD的11 例患者列為CTRCD 組，未出現(xiàn)CTRCD 的50 例患者列為無CTRCD 組。比較兩組患者的一般臨床資料、常規(guī)超聲參數(shù)及2D-STI 應(yīng)變參數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不同時(shí)點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation efficient，ICC）評(píng)價(jià)觀察者內(nèi)一致性。采用因子分析法確定各參數(shù)權(quán)重。繪制ROC 曲線，計(jì)算LVGLS 下降率和LASs 下降率預(yù)測(cè)CTRCD 的AUC、最佳截?cái)嘀怠㈧`敏度和特異度。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料的比較 兩組患者T0期年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、心率的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。兩組患者T0期各常規(guī)超聲參數(shù)及應(yīng)變參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表1 兩組T0期一般臨床資料的比較

表2 兩組患者T0期常規(guī)超聲參數(shù)及應(yīng)變參數(shù)的比較

2.2 CTRCD 組不同時(shí)期常規(guī)超聲參數(shù)及應(yīng)變參數(shù)比較 T1期與T0期比較，常規(guī)超聲參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），而T1期應(yīng)變參數(shù)LVGLS、LASs、LASe 較T0期明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。與T0期比較，T2期LAVI 增大，LVEF、平均e'及應(yīng)變參數(shù)LVGLS、LASs、LASe、LASa 均降低，平均E/e'升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。與T1期比較，T2期LAVI 升高，LVEF、LVGLS、LASs、LASe 均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 CTRCD 組不同時(shí)期常規(guī)超聲參數(shù)及應(yīng)變參數(shù)比較

2.3 無CTRCD 組不同時(shí)點(diǎn)常規(guī)超聲參數(shù)及應(yīng)變參數(shù)比較 無CTRCD 組T0期、T1期、T2期常規(guī)超聲參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。與T0期比較，T1期LVGLS、LASs 明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。T2期與T0期比較LVGLS、LASs、LASe、LASa明顯降低，T2期與T1期比較LVGLS、LASs 明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 無CTRCD 組不同時(shí)點(diǎn)常規(guī)超聲參數(shù)及應(yīng)變參數(shù)比較

2.4 觀察者一致性檢驗(yàn)和參數(shù)權(quán)重分析 隨機(jī)選擇的40 例患者T0期LASs、LVGLS 測(cè)值觀察者內(nèi)一致性高，可重復(fù)性強(qiáng)（ICC 分別為0.89、0.92，均P＜0.05）。T1期各指標(biāo)較T0期均發(fā)生不同程度變化，采用因子分析提取到3 個(gè)公因子LASs、LVGLS、LASe，計(jì)算3 者權(quán)重分別為45.33%、41.43%、13.25%。

2.5 LVGLS 下降率和LASs 下降率預(yù)測(cè)CTRCD 的診斷效能 CTRCD 組LVGLS 下降率和LASs 下降率分別為（12.92±2.49）%、（14.31±2.44）%，均明顯高于無CTRCD組的（10.06±2.61）%、（8.30±2.63）%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。繪制LVGLS 下降率及LASs 下降率評(píng)價(jià)T2期CTRCD 的ROC 曲線，結(jié)果顯示LVGLS 下降率評(píng)價(jià)CTRCD 的AUC 為0.729，95%CI為0.606～0.852，以10.82%為最佳截?cái)嘀档撵`敏度和特異度分別為0.808、0.680。LASs 下降率評(píng)價(jià)CTRCD 的AUC 為0.835，95%CI：0.734～0.935，以13.02%為最佳截?cái)嘀档撵`敏度和特異度分別為0.818、0.800，ROC 曲線見圖1，典型病例見圖2。

圖1 LVGLS 下降率和LASs 下降率預(yù)測(cè)CTRCD 的ROC 曲線

圖2 47 歲女性乳腺癌患者左心房應(yīng)變曲線圖（A：T0期；B：T1期；C：T2期）

3 討論

本研究探討左心房應(yīng)變參數(shù)評(píng)價(jià)乳腺癌患者使用蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗化療后發(fā)生CTRCD 的臨床價(jià)值，結(jié)果顯示：（1）蒽環(huán)類藥物化療T1期后未發(fā)生CTRCD 的患者，序貫曲妥珠單抗治療T2期發(fā)生CTRCD 患者并不少見（18.03%）；（2）T1期常規(guī)超聲參數(shù)無明顯變化，但LASs 和LVGLS 明顯降低，提示LASs 和LVGLS 可以作為早期心肌受損的敏感指標(biāo)；（3）T1期LASs 下降率可以預(yù)測(cè)T2期CTRCD，比LVGLS下降率有更好的靈敏度和特異度，因此連續(xù)監(jiān)測(cè)LASs 可作為預(yù)測(cè)CTRCD 的有價(jià)值參數(shù)。

蒽環(huán)類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗化療是HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者重要且高效的新輔助治療方案，但與之伴行的CTRCD 是乳腺癌術(shù)后化療患者產(chǎn)生的重要不良反應(yīng)之一[1]。大部分CTRCD 患者都是在LVEF 發(fā)生降低后才被發(fā)現(xiàn)，但此時(shí)的心臟毒性影響已經(jīng)較為嚴(yán)重。LVGLS 評(píng)估左心室收縮功能減低較LVEF 更敏感，可早期發(fā)現(xiàn)亞臨床心肌損害[2]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)在CTRCD 組和無CTRCD 組LVGLS 均比LVEF 更早出現(xiàn)降低，說明LVGLS 可早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗化療后患者左心室心肌收縮功能細(xì)微的變化。

同時(shí)本研究也發(fā)現(xiàn)，在蒽環(huán)類藥物化療后，常規(guī)超聲參數(shù)包括LVEF 均無明顯變化時(shí)，左心房應(yīng)變參數(shù)LASs、LASe 就已經(jīng)出現(xiàn)明顯減低，提示早期即存在左心房功能受損，左心房應(yīng)變是反映左心房功能受損的敏感參數(shù)。左心房功能主要由存儲(chǔ)功能、管道功能及泵功能組成，這些均可通過斑點(diǎn)追蹤技術(shù)下的左心房應(yīng)變獲得。心室收縮期左心房應(yīng)變LASs 代表左心房?jī)?chǔ)存功能；心室舒張?jiān)缙谧笮姆糠逯祽?yīng)變LASe 代表左心房導(dǎo)管功能；心房收縮期左心房峰值應(yīng)變LASa 代表左心房泵功能[5]。左心房應(yīng)變的降低可能與左心室舒張功能受損及左心室充盈壓升高有關(guān)，由于左心室舒張功能障礙，左心室充盈壓增高，導(dǎo)致左心房的無效排空，左心房主動(dòng)收縮做功增加，最終導(dǎo)致左心房擴(kuò)大，心肌重構(gòu)及左心房收縮功能下降[6]。最近數(shù)位心血管病專家提出了新的術(shù)語——心房衰竭[7]，認(rèn)為許多情況可以通過影響左心房的機(jī)械和穩(wěn)態(tài)功能或左心房與心室之間的電偶聯(lián)來?yè)p傷左心房的功能。在無癥狀健康人群中，左心房功能和左心房重構(gòu)是發(fā)生心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[8]或者可能促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生，而心房?jī)?chǔ)備的降低可能是心房衰竭的首發(fā)特征。有研究發(fā)現(xiàn)45%新發(fā)心力衰竭患者存在左心房功能不全[9]，提示左心房衰竭是射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭的一個(gè)早期驅(qū)動(dòng)因素和關(guān)鍵的致病因子，除了由僵硬度增加和壓力因素導(dǎo)致的左心房機(jī)械性損害之外[10]，心房電生理異常和左心房、左心室偶聯(lián)異常也發(fā)揮著重要作用[11-12]。本研究LASs 降低與LVGLS 同時(shí)發(fā)生，且LASs 下降率預(yù)測(cè)序貫曲妥珠單抗治療后的CTRCD 的靈敏度和特異度達(dá)到0.818、0.808，說明左心房?jī)?chǔ)備功能受損并不是一個(gè)單一的變化，而是與亞臨床型左心室收縮、舒張功能障礙相關(guān)。

曲妥珠單抗所致的心肌功能障礙通常被認(rèn)為是可逆的Ⅱ型心臟毒性，通常表現(xiàn)為心肌細(xì)胞功能障礙，在停止使用后心臟功能可以恢復(fù)[13-15]。LASs 下降率比LVGLS 下降率能更早地顯示出隱匿性心功能障礙，通過連續(xù)監(jiān)測(cè)LASs 可幫助臨床更早期預(yù)警亞臨床損害的發(fā)生，及時(shí)調(diào)整抗腫瘤治療方案，保護(hù)心肌，提高患者生存率。

本研究尚存在一定局限性。首先，本研究是單中心研究，樣本量較小，有待在后續(xù)的研究中擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探討；其次，本研究未對(duì)聯(lián)合化療的預(yù)后做長(zhǎng)期隨訪；再次，由于左心房遠(yuǎn)場(chǎng)位置、房間隔回聲失落、左心房壁較薄等原因，準(zhǔn)確追蹤斑點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)軌跡相對(duì)困難。

綜上所述，左心房縱向應(yīng)變參數(shù)LASs 是評(píng)價(jià)HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗化療后心肌損傷更敏感的指標(biāo)。