裘華鋒 盧曉林 邵國良

原發(fā)性肝癌介入治療已經(jīng)越來越普及，經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是一種侵入性較小的姑息治療，一般使用碘油、明膠海綿、聚乙烯醇顆粒等栓塞劑聯(lián)合化療藥物來控制腫瘤生長，各國指南表明TACE 是進展期肝癌的首選治療方法[1-2]。雖然TACE 可以達到一定的治療效果，但也會產(chǎn)生并發(fā)癥[3]。隨著栓塞材料和技術(shù)的發(fā)展，研發(fā)出了載藥微球，又稱藥物洗脫微球，它既是TACE 治療中的化療藥物載體，又是腫瘤血管栓塞材料。CalliSpheres?微球（CalliSpheres microspheres，CSM）是我國自主研發(fā)的載藥微球，通過載藥珠將大劑量化療藥物注射到腫瘤供體動脈中，并延長藥物釋放的時間，減少化療藥物快速進入循環(huán)系統(tǒng)引起的不良反應(yīng)[4]。文獻報道載藥微球經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（drug-eluting beads transhepatic arterial chemoembolization，DEB-TACE）較常規(guī)TACE 治療更有效，且患者耐受性相當[5]。然而，CSM DEB-TACE 治療原發(fā)性肝癌的療效和安全性是否優(yōu)于傳統(tǒng)TACE 尚存爭議，且CSM DEB-TACE 治療原發(fā)性肝癌的臨床報道相對較少。本研究旨在觀察CSM DEB-TACE 治療原發(fā)性肝癌患者的療效和影響因素，探討其臨床應(yīng)用價值，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集嵊州市人民醫(yī)院2016年6月至2020年12月行DEB-TACE 治療的原發(fā)性肝癌患者92 例，其中男72 例，女20 例，年齡58～76（67±9）歲；有飲酒史32 例（占34.8%），無飲酒史60 例（占65.2%）；有既往肝病史84 例（占91.3%），無既往肝病史8 例（占8.7%）；術(shù)前介入治療18 例（占19.6%），無介入治療74 例（占80.4%）；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分：0 分72 例（占78.3%），1 分14例（占15.2%），2 分6 例（占7.5%）；腫瘤最大徑＞10 cm者22 例（占23.9%），≤10 cm 者70 例（占76.1%）。納入標準：（1）患者經(jīng)臨床、影像學或病理檢查確診為肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）；（2）患者在接受治療前1 周內(nèi)進行全面的檢查（包括體格檢查，肝功能、腎功能、腫瘤指標等相關(guān)實驗室檢查，胸、腹部CT或肝臟MRI 增強掃描）；（3）術(shù)后1 周和1、3、6、12、18、24 個月等時點復(fù)查肝功能、腎功能及腫瘤指標等相關(guān)實驗室指標，術(shù)后1、3、6、12、18、24 個月等時點復(fù)查肝臟MRI 增強掃描。排除標準：（1）合并嚴重肝功能或腎功能異常；（2）存在介入禁忌證患者[6]；（3）繼發(fā)性肝癌患者。本研究經(jīng)嵊州市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法 采用CSM（蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司，規(guī)格：100～300 μm 藍色型，批號：20211020-01）行DEB-TACE 術(shù)。以Seldinger 穿刺法行股動脈穿刺，用飛利浦公司Allura Xper Fd20 型造影機行肝動脈數(shù)字減影血管造影（digital substraction angiography，DSA）檢查，配合微導(dǎo)管超選擇腫瘤供血動脈。將CSM加載表柔比星（比利時法瑪西亞普強公司，規(guī)格：10 mg/支，批號：122FN5239）50 mg，按照1 ml/min速度緩慢推注至供血動脈，在腫瘤血管出現(xiàn)血流停滯，且可見血管鑄型停止時，則結(jié)束栓塞。若目標劑量完全注入后仍未達到栓塞終點，額外推注空白微球，直至達到栓塞終點。待5 min 后行DSA 檢查，如發(fā)現(xiàn)仍有腫瘤染色，則繼續(xù)上述栓塞，復(fù)查造影顯示腫瘤染色全部消失，供血動脈的血流明顯減弱或完全停止后拔管，術(shù)畢穿刺點進行加壓包扎。術(shù)后復(fù)查實驗室指標和肝臟MRI 增強掃描以評價療效[7]。常規(guī)進行保護肝和胃黏膜、止痛、止吐等對癥治療，術(shù)后予多烯磷脂酰膽堿針（成都天臺山制藥有限公司，規(guī)格：232.5 mg/支，批號：11211216）465 mg 溶于5%葡萄糖注射液250 ml 中，靜脈滴注，1 次/d，連用3 d。注射用泮托拉唑鈉（成都通德藥業(yè)有限公司，規(guī)格：40 mg/瓶，批號：120220406）40 mg 溶于0.9%氯化鈉注射液10 ml中，靜脈滴注，1 次/d，連用2 d。昂丹司瓊針（福安藥業(yè)集團寧波市天衡制藥有限公司，規(guī)格：8 mg/支，批號：210908A02）8 mg 溶于0.9%氯化鈉注射液250 ml 中，靜脈滴注，2 次/d，連用2 d。術(shù)后使用數(shù)字疼痛評分（numerical rating scale，NRS）對患者疼痛程度作出評估，0 分表示無疼痛，10 分表示最劇烈的疼痛。按照疼痛對應(yīng)的數(shù)字將疼痛程度分為：輕度疼痛（1～3 分）、中度疼痛（4～6 分）、重度疼痛（7～10 分）。若患者NRS 評分＜4 分，予吲哚美辛栓（馬應(yīng)龍藥業(yè)集團股份有限公司，規(guī)格：50 mg×10 粒，批號：220402）50 mg 直腸給藥，1 次/d。若患者NRS評分≥4 分，則聯(lián)合使用哌替啶針（青海制藥廠有限公司，規(guī)格：50 mg/支，批號：190912-1）50 mg 肌肉注射，每6 小時按需要重復(fù)。

1.3 觀察指標及療效評估 記錄患者術(shù)前巴塞羅那肝癌分期（Barcelona clinic liver cancer stage，BCLC）分期、中國肝癌分期（China liver cancer stag，CNLC）和術(shù)后的臨床信息，以及術(shù)前1 周、術(shù)后1 周和術(shù)后1 個月的肝功能指標判斷術(shù)前及術(shù)后肝功能變化情況，如血清TBil、ALT、AST 和甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）。術(shù)后1 個月由2 位副主任及以上放射科醫(yī)師根據(jù)MRI 影像學表現(xiàn)，按照《改良實體瘤療效評價標準》（mRECIST）進行療效評價[8]，療效分為完全緩解（complete remission，CR）：所有靶病灶消失；部分緩解（partial remission，PR）：以治療前靶病灶直徑總和為參照，靶病灶直徑總和下降至少30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶直徑縮小程度未達到PR，增加程度未達到疾病進展（progressive disease，PD）；PD：以治療前靶病灶直徑總和為參照，靶病灶的直徑總和增加至少20%或出現(xiàn)新病灶。根據(jù)療效評估后續(xù)治療策略，術(shù)后不再符合DEB-TACE 適應(yīng)證并換成全身治療直到死亡患者13例，手術(shù)同時合并全身治療患者僅1例，因此未納入后續(xù)分析。將CR 和PR 患者作為有效組，SD 和PD 患者作為無效組，計算客觀緩解率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。采用美國國立癌癥研究所制定的常見不良反應(yīng)事件評價標準評估患者術(shù)中、術(shù)后常見不良反應(yīng)（包括疼痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐）。總體生存期（overall survival，OS）指手術(shù)后至死亡或最后隨訪的時間間隔；無進展生存期（progression-frees survival，PFS）為患者接受DEBTACE 治療后至觀察到PD 或者發(fā)生任何原因死亡的時間，隨訪截止時間為2022年7月。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用R 語言統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗，術(shù)前和術(shù)后1 周和術(shù)后1 個月比較采用Kruskal-WallisH檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。應(yīng)用R 包“survival”（Version: 3.3-1）構(gòu)建Cox 比例風險模型并進行l(wèi)og-rank 檢驗，記錄相應(yīng)的HR值及95%CI，采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 92 例患者中24 例患者未按要求周期進行檢查，故剔除近期療效分析，最終納入68 例患者。術(shù)前患者腫瘤最大徑為6.050（3.300，9.575）cm，術(shù)后1 個月為1.750（0，6.650）cm?；颊咝g(shù)后1 個月經(jīng)mRECIST 評價標準評估，療效為CR 21 例，PR 34 例，SD 6例，PD 7例，ORR=80.9%（55/68）。典型病例見圖1。

圖1 65 歲男性HCC 患者術(shù)前術(shù)后影像學資料（A-E：2016年11月16日肝臟MRI 增強掃描發(fā)現(xiàn)肝S8 段腫塊，大小4.2 cm×4.0 cm，T1WI 等低信號，T2WI 稍高信號，DWI 彌散受限呈高信號，Gd-DTPA 增強動脈期明顯不均勻強化，靜脈期強化減退，符合HCC 表現(xiàn)，腫瘤侵犯肝中靜脈、肝右靜脈，BCLC 分期C 期，CNLC 分期Ⅲa 期；F：2016年11月17日行DEB-TACE，DSA 檢查中見實質(zhì)期肝內(nèi)團塊狀腫瘤染色；G-H：2016年12月19日肝臟MRI 增強掃描復(fù)查；肝S8 段腫瘤縮小，增強掃描靶病灶未見強化，評價為CR）

2.2 近期療效的影響因素分析 68 例患者中有效組55 例，無效組13 例。有效組與無效組的飲酒史、BCLC分期和CNLC 分期的差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），其余變量兩組間差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 影響DEB-TACE 手術(shù)療效的單因素分析（例）

2.3 手術(shù)前后肝功能指標變化 與術(shù)前相比，患者術(shù)后1 周肝功能指標TBil、ALT 和AST 均顯著升高，而在術(shù)后1 個月均恢復(fù)至DEB-TACE 治療前水平（均P＜0.05）；術(shù)前、術(shù)后1 周和術(shù)后1 個月患者肝功能指標差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2，表明DEBTACE 術(shù)后患者肝功能有一時性損害。

表2 術(shù)前術(shù)后肝功能指標變化

2.4 生化指標對患者術(shù)后預(yù)后的預(yù)測 結(jié)合上述92 例患者術(shù)后1 個月生化指標和預(yù)后隨訪信息，從中篩選出記錄了明確疾病進展結(jié)局的75 例患者進行OS和PFS 分析。針對患者檢測的AFP 水平（圖2），在OS分析中，以49.27 ng/ml 為閾值將患者劃分為高AFP 水平組和低AFP 水平組，單因素Cox 比例風險模型的HR值（95%CI）為2.911（1.480～5.724）（P＜0.01），其中高AFP 水平組患者的中位OS 為17.00 個月，低AFP 水平組患者的中位OS 為41.00 個月；在PFS 分析中，以765.70 ng/ml 為閾值將患者劃分為高AFP 水平組和低AFP水平組，單因素Cox比例風險模型的HR值（95%CI）為3.682（1.602～8.462）（P＜0.01），其中高AFP 水平組患者的中位PFS 為5.97 個月，低AFP 水平組患者的中位PFS 為10.40 個月。低AFP 水平組患者術(shù)后20、40和60 個月的總體生存率高于高AFP 水平組，術(shù)后10、20、30 和40 個月的無進展生存率也高于高AFP 水平組。針對患者檢測的ALT、AST 水平同樣進行生存分析，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見圖3。

圖2 術(shù)后患者不同AFP 水平的生存曲線（A：兩組患者術(shù)后的總體生存期比較；B：兩組患者術(shù)后的無進展生存期比較）

圖3 術(shù)后不同ALT、AST 水平患者的生存曲線（A、B：不同ALT 水平患者術(shù)后總體生存期、無進展生存期的比較；C、D：不同AST水平患者術(shù)后總體生存期、無進展生存期的比較）

2.5 不同分期對患者術(shù)后預(yù)后的預(yù)測 對75 例不同分期的患者進行了PFS 分析。根據(jù)BCLC 分期（以A 為標準對照），分期為B 的患者單因素Cox 比例風險模型的HR值（95%CI）為1.736（0.877～3.439），分期為C 患者為4.215（2.312～7.683）（均P＜0.01），分期為A、B、C 患者的中位PFS 分別為12.70、10.10 和6.00 個月，分期為A 的患者術(shù)后10、20、30、40 個月的無進展生存率高于其他分期，見圖4。根據(jù)CNLC 分期（以Ia 為標準對照）進行PFS 分析，分期為Ⅲa 患者單因素Cox 比例風險模型的HR值（95%CI）4.552（2.354～8.803）（P＜0.01），分期為Ⅰa 和Ⅲa 患者的中位PFS 分別為13.30和6.00 個月，分期為Ⅲa 預(yù)后最差，分期為Ⅰa 患者術(shù)后10、20、30 和40 個月的無進展生存率也高于其他分期，見圖5。

圖4 術(shù)后不同BCLC 分期患者的無進展生存曲線

圖5 術(shù)后不同CNLC 分期患者的無進展生存曲線

2.6 DEB-TACE 治療后的不良反應(yīng) 所有患者均記錄了不良反應(yīng)，術(shù)中及術(shù)后24 h 內(nèi)，出現(xiàn)輕至中度疼痛上腹痛30 例次，較劇烈的惡心、嘔吐4 例次。術(shù)后1周不良反應(yīng)主要為栓塞后綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱、惡心以及腹痛，對癥處理后明顯改善。術(shù)后膽汁瘤2 例次，肝膿腫1 例次，均采用經(jīng)皮肝穿刺置管引流后好轉(zhuǎn)。所有患者均未出現(xiàn)穿刺出血、腹腔出血、膽漏、胃腸道出血、腫瘤出血等嚴重并發(fā)癥。

3 討論

傳統(tǒng)TACE 療效在臨床實踐中得到廣泛認可[9]。然而，并不是所有的HCC 組織都有良好的碘油沉積，化療藥物也會因血流的不斷沖刷而進入體循環(huán)，其長期療效有待提高。CSM 由于自身良好的可變彈性，能夠增強栓塞效果，并在靶血管內(nèi)持續(xù)釋放化療藥物，顯著提高瘤內(nèi)化療藥物濃度[10]。劉金等[11]采取CSM DEB-TACE 治療12 例HCC 患者，術(shù)后3 個月的疾病緩解率為75%。陳剛等[12]研究發(fā)現(xiàn)，CSM DEB-TACE 治療22 例原發(fā)性肝癌患者1 個月后，CR 和ORR 分別達到17.6%和58.8%。這些研究表明CSM DEB-TACE 治療HCC 具有較好的治療應(yīng)答。本研究結(jié)果顯示經(jīng)CSM DEB-TACE 治療后患者腫瘤體積明顯減小，術(shù)后1 個月ORR 達80.9%，效能優(yōu)于文獻報道。

與傳統(tǒng)TACE 相比，本研究中患者肝功能指標TBil、ALT 和AST 水平在DEB-TACE 術(shù)后1 周均顯著升高，但術(shù)后1 個月復(fù)查相關(guān)指標與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計學意義，與文獻報道結(jié)果類似[13-14]，這表明CSM DEB-TACE 對肝功能的損壞具有可逆性。筆者還進一步對患者術(shù)后1 個月的AFP 水平進行了預(yù)后分析，結(jié)果顯示AFP 為原發(fā)性肝癌患者術(shù)后的危險因素，AFP水平越高，術(shù)后患者的整體和無進展生存結(jié)局越差。有研究表明，血清AFP 水平對原發(fā)性肝癌有較高的預(yù)后評估價值[15]。

在治療反應(yīng)上，既往研究顯示DEB-TACE 不良反應(yīng)發(fā)生率低于傳統(tǒng)TACE，不良反應(yīng)多為程度較輕的發(fā)熱、嘔吐、疼痛等[16]。Lammer等[17]報道，DEB-TACE能夠顯著降低嚴重肝損傷以及表柔比星等藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。本研究中患者術(shù)后腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱等不良反應(yīng)輕微，患者耐受性好?？赡苁荄EB 將化療藥物在瘤內(nèi)藥物緩慢釋放，減少了化療藥物的外周血液循環(huán)濃度，從而減少化療藥物的相關(guān)不良反應(yīng)。

有研究報道腫瘤大小、病理分期等因素與HCC患者接受CSM DEB-TACE 治療預(yù)后相關(guān)[18]。筆者根據(jù)BCLC 和CNLC 分期對患者進行分期并分析，發(fā)現(xiàn)分期為A 和Ⅰa 的患者術(shù)后預(yù)后更好，分期為C 和Ⅲa患者預(yù)后最差。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，飲酒史和CNLC 分期顯著影響原發(fā)性肝癌患者的DEB-TACE 療效。這些預(yù)測因素可給術(shù)前選擇CSM DEB-TACE 治療患者提供參考。

本研究不足之處為單中心回顧性研究，樣本量相對較少，有待多中心大樣本的研究證實。由于數(shù)據(jù)的限制，本研究未將患者是否合并全身治療納入分析，未來的DEB-TACE 聯(lián)合全身治療的研究，應(yīng)著眼于細化入組標準，并進行分層分析找到聯(lián)合治療的最佳適宜人群。