張志豪，朱晨?jī)|，叢容，張濤

成像和治療是核醫(yī)學(xué)兩個(gè)重要的組成部分，兩者相互補(bǔ)充?；诜派湫院怂氐乃プ冾愋秃歪尫派渚€的特性，使其在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中有不同的應(yīng)用場(chǎng)景。診斷用核素通過(guò)在衰變過(guò)程中發(fā)射光子而對(duì)疾病相關(guān)組織成像，獲得其生理功能狀態(tài)信息，包括γ釋放核素和正電子（β+）釋放核素；而治療用核素則濃集結(jié)合于靶組織，依靠其發(fā)射的射線粒子（多為β-或α 粒子）破壞病變組織達(dá)到治療疾病的目的[1]。自1990 年起，研究人員開(kāi)始著力于將正電子發(fā)射核素（主要是放射性金屬核素）引入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。早期正電子發(fā)射體層成像（PET）一般使用18F、15O、13N、11C 等非金屬核素，而近年發(fā)現(xiàn)金屬核素因具有與生物學(xué)進(jìn)程相適應(yīng)的半衰期及溫和的標(biāo)記條件，為核醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了新的選擇。基于金屬核素開(kāi)發(fā)的核藥物/放射性藥物，已廣泛應(yīng)用于腫瘤、神經(jīng)精神系統(tǒng)、心血管等重大疾病的診斷、治療及實(shí)時(shí)監(jiān)控，拓展了PET 等成像技術(shù)的臨床應(yīng)用空間[2]。本文綜述了常用診斷和治療性放射金屬核素的物理化學(xué)性質(zhì)和適用于放射性金屬核素的螯合劑、代表分子探針/放射性藥物及在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用前景。

1 診斷核素及發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像

核素診斷成像需要放射光子的放射性核素，如產(chǎn)生γ 射線或β+的湮滅光子，且不伴隨α 或β-粒子發(fā)射。目前臨床使用的顯像設(shè)備多為γ射線探測(cè)器，如γ 相機(jī)及發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像（emission computed tomography，ECT）等，其中ECT 又分為單光子發(fā)射體層成像（SPECT）和PET 兩類，使用ECT 對(duì)組織器官進(jìn)行斷層探測(cè)，可得到三維立體影像，對(duì)病變組織的定位更加精確。PET 與SPECT 這2 種成像技術(shù)的不同之處和優(yōu)缺點(diǎn)見(jiàn)表1。

表1 SPECT 與PET 特征對(duì)比

1.1 PET PET 的成像原理是核素在衰變過(guò)程中可以發(fā)射出正電子，發(fā)出的正電子在與電子碰撞后發(fā)生湮滅，同時(shí)向相反方向發(fā)射一對(duì)能量為511 keV的γ 光子，PET 檢查設(shè)備捕獲這些光子后通過(guò)計(jì)算機(jī)校正，即可獲得被測(cè)器官的三維影像[3]。此外，PET成像可定量測(cè)定體內(nèi)藥物或生物標(biāo)志物，是評(píng)估某一治療藥物可否用于靶向受體的重要手段。PET 檢查常用的金屬核素的物理化學(xué)性質(zhì)、放射性標(biāo)記條件、代表性探針和應(yīng)用領(lǐng)域見(jiàn)表2。

表2 PET 成像常用金屬核素的理化性質(zhì)、代表性探針和應(yīng)用領(lǐng)域

1.1.168Ga 標(biāo)記探針68Ga 具有較短的半衰期（67.6 min），這決定了68Ga 不適于運(yùn)輸，但68Ga 可以通過(guò)68Ge/68Ga 發(fā)生器獲得，有效地解決了其供應(yīng)的問(wèn)題，也為核醫(yī)學(xué)技師提供了充足的準(zhǔn)備時(shí)間。68Ga 可與DOTA、NOTA、HBED-cc 等多種常見(jiàn)的螯合劑進(jìn)行快速定量的放射性標(biāo)記，在應(yīng)用TRAP、DATA 等螯合劑時(shí)，甚至可在室溫、溫和pH（pH 值一般在3.5 或4.5 左右）及較低的底物濃度下進(jìn)行標(biāo)記。在通常情況下，68Ga 可與具備治療性質(zhì)的核素177Lu 聯(lián)用，為“診療一體化”的方案提供了便利?；?8Ga 的優(yōu)異特性，其成為研究和臨床實(shí)踐中常用的診斷核素，針對(duì)多種靶點(diǎn)的探針/藥物都有采用68Ga 進(jìn)行標(biāo)記的實(shí)例。68Ga 標(biāo)記化合物多采用DOTA 進(jìn)行修飾，如針對(duì)生長(zhǎng)抑制受體靶點(diǎn)的含奧曲肽類似物68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTA-TATE、68Ga-DOTA-NOC[14]。Hofmann 等[15]研究發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTA-TOC 用于檢測(cè)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤時(shí)表現(xiàn)優(yōu)異，在其檢測(cè)的病例中，68Ga-DOTA-TOC 的病灶檢出率達(dá)到100%且具有較高的腫瘤顯像對(duì)比度，與111In 標(biāo)記的同類物質(zhì)相比更具優(yōu)勢(shì)。針對(duì)CXC 族趨化因子受體4 研制的68Ga-Pentixafor 具有較好的體內(nèi)穩(wěn)定性及腫瘤攝取，該探針具有良好的親水性，能夠快速?gòu)哪I臟清除[16]。以伊文思藍(lán)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的68Ga-NOTA-NEB 在臨床轉(zhuǎn)化方面取得了較大進(jìn)展。使用68Ga-NOTA-NEB 進(jìn)行淋巴病變病人的PET 成像，PET 影像上可觀察到病人的淋巴病變，獲得的疾病信息多于99Tcm-SC 淋巴顯像且更準(zhǔn)確[5]。在臨床研究及新藥上市方面，68Ga 標(biāo)記藥物同樣取得了較好的成績(jī)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了68Ga-DOTA-TATE 藥物用于生長(zhǎng)抑制素受體陽(yáng)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷。2020 年12 月1 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了第1 個(gè)用于前列腺癌的前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）陽(yáng)性病變的PET 診斷劑68Ga-PSMA-11。68Ga-PSMA-11 通過(guò)PET 成像可以顯示人體組織中PSMA 陽(yáng)性的前列腺癌病變。除此之外，68Ga-Pentixafor、68Ga-FAPI 等藥物也正在進(jìn)行臨床研究。

1.1.289Zr 標(biāo)記探針89Zr 有較長(zhǎng)的半衰期，與大多數(shù)抗體的生物代謝周期匹配良好。89Zr 與124I 和64Cu相比，89Zr 發(fā)射的正電子能量更低，因此對(duì)組織的損傷更小，并且PET 影像具有更高的分辨率，可以在低注射量的情況下更清晰地顯示病變。89Zr 適配的螯合劑DFO 可以通過(guò)幾種不同的共軛連接方式與抗體連接，為89Zr 標(biāo)記的單克隆抗體提供了便利條件。目前，已經(jīng)對(duì)89Zr 標(biāo)記的單克隆抗體進(jìn)行了大量臨床前研究，以分析抗體藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程并評(píng)估腫瘤治療的療效。使用89Zr 的PET 免疫技術(shù)進(jìn)行的臨床前和臨床研究表明，89Zr 免疫技術(shù)可以充分反映腫瘤病人體內(nèi)抗體的分布和代謝[17]。

1.1.3 其他常見(jiàn)金屬核素標(biāo)記探針及臨床研究進(jìn)展 目前，用于PET 成像的64Cu、45Ti、52Mn、86Y 主要采用加速器制備，與反應(yīng)堆生產(chǎn)相比，加速器生產(chǎn)放射性核素技術(shù)上更困難，規(guī)模更小，價(jià)格更昂貴。但加速器可生產(chǎn)無(wú)載體、高比活度的核素，以及某些不能用反應(yīng)堆生產(chǎn)的缺中子、短壽命的放射性核素，成為獲取醫(yī)用放射性核素主要途徑之一。近年來(lái)，64Cu、45Ti、52Mn、86Y 等標(biāo)記的探針也取得了一些進(jìn)展。例如，64Cu-ATSM 在乏氧顯像中對(duì)腫瘤治療前療效預(yù)測(cè)及預(yù)后評(píng)估、早期療效評(píng)估、優(yōu)化治療方案等方面具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值[7]。Severin 等[18]開(kāi)發(fā)的[45Ti]（salan）Ti（dipic）具有用于腫瘤成像的潛力。Graves 等[19]成功地將p-SCN-DOTA 添加到TRC105，得到的52Mn-DOTA-TRC105 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出良好的靶本比。86Y 標(biāo)記促黑色素細(xì)胞激素（α－MSH）和促胃液素釋放肽86Y-DOTAReCCMSH（Arg11），與64Cu-DOTA-ReCCMSH（Arg11）相比，86Y 標(biāo)記的化合物具有更高的腫瘤攝取以及較低的肝臟滯留。

1.2 SPECT SPECT 成像原理是將放射性同位素組成的示蹤劑注入人體。示蹤劑濃聚在受試器官中后，受試器官被視為γ 射線源。數(shù)據(jù)通過(guò)連續(xù)旋轉(zhuǎn)的探測(cè)器獲得，隨后通過(guò)計(jì)算機(jī)進(jìn)行處理，便獲得了器官的橫截面影像。SPECT 成像常用的金屬核素的理化性質(zhì)、代表性探針及應(yīng)用領(lǐng)域見(jiàn)表3。

表3 SPECT 成像常用金屬核素的理化性質(zhì)、代表性探針和應(yīng)用領(lǐng)域

1.2.199Tcm標(biāo)記探針99Tcm具有多種價(jià)態(tài)，可與多種螯合劑形成對(duì)應(yīng)的配合物；半衰期（6.09 h）適中，適合放射性藥物合成，便于分發(fā)到醫(yī)院，按劑量制備、給藥，且利于收集臨床有用圖像。另外，99Tcm可通過(guò)廉價(jià)的便攜式99Mo/99Tcm發(fā)生器制備，這有效解決了全球配給的問(wèn)題。99Tcm還具備無(wú)其他粒子輻射的優(yōu)點(diǎn)，使用γ 相機(jī)即可獲得對(duì)物體的輻射損傷小且具有良好分辨率的SPECT 成像。由于不會(huì)輻射殺傷紅細(xì)胞輻射，對(duì)病人和工作人員的輻射傷害都較低。99Tcm標(biāo)記的放射性藥物的輻射有效劑量低于68Ga 標(biāo)記的放射性藥物。這些優(yōu)點(diǎn)使99Tcm多年來(lái)一直用于臨床。

目前，99Tcm標(biāo)記的藥物已廣泛應(yīng)用于甲狀腺、心肌、骨相關(guān)疾病以及腫瘤的臨床診斷與臟器功能的評(píng)估。20 世紀(jì)60 年代，基于99Tcm的新型顯像劑的開(kāi)發(fā)僅限于用于肺灌注成像的99TcmMAA 和用于肝臟成像的99Tcm-sulfur colloid 這類混合物。20 世紀(jì)70 年代末至80 年代初，首個(gè)在臨床應(yīng)用且化學(xué)特征明確的是心肌灌注劑的99Tcm-MIBI，這標(biāo)志著99Tcm放射性藥物的發(fā)展進(jìn)入了一個(gè)新紀(jì)元。隨后，其他用于心肌灌注成像的藥物（tetrofosmin）、評(píng)估肝膽功能（N-羥乙基亞胺二乙酸，HIDA）和腎小管功能（亞錫巰乙甘肽，MAG3）的藥物也相繼問(wèn)世。除此之外，99Tcm標(biāo)記的尿素類PSMA 小分子抑制劑的研發(fā)取得了進(jìn)展。99Tcm能用于指導(dǎo)手術(shù)治療，Robu 等[21]首次應(yīng)用99Tcm-PSMA-I&S 進(jìn)行放射性導(dǎo)向手術(shù)，取得了較好的效果。由于99Tcm-PSMA-I&S 能夠與血漿蛋白高度結(jié)合，其在體內(nèi)清除緩慢，術(shù)中能發(fā)現(xiàn)所有在68Ga-PSMA-11 PET/CT 中觀察到的可疑病灶。另外，99Tcm-MIP-1404 已完成Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床轉(zhuǎn)化[22]，應(yīng)用于診斷局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)、評(píng)價(jià)前列腺癌病人是否原發(fā)及其分期，是極有希望批準(zhǔn)投入臨床使用的靶向PSMA 的放射性藥物。

1.2.2111In 標(biāo)記探針111In 的半衰期（2.8 d）較長(zhǎng)，使得這種放射性核素可用于動(dòng)力學(xué)緩慢的生物分子的SPECT 成像，如抗體及其片段采用111In 標(biāo)記就具備優(yōu)勢(shì)。111In 標(biāo)記的生物靶向劑，如111In 標(biāo)記的HER2 納米抗體已實(shí)現(xiàn)SPECT/CT 顯像。Massa 等[23]研發(fā)的111In-DTPA-2Rs15d-HLC 探針結(jié)構(gòu)式和相對(duì)分子質(zhì)量明確，與HER2 的親和力保持在納摩爾水平，該探針在HER2 陽(yáng)性SKOV3 腫瘤小鼠的SPECT/CT 成像顯示，腫瘤組織吸收高，肝、肺等正常組織攝取值較低，為進(jìn)一步的臨床轉(zhuǎn)化打下了基礎(chǔ)。但由于111InCl3依靠回旋加速器生產(chǎn)，故生產(chǎn)成本較高，從而限制了其臨床應(yīng)用。

2 治療核素

放射性治療藥物主要基于放射性α、β-治療核素研制。病人通過(guò)口服或注射放射性藥物能夠高度選擇性濃集在病變組織，靶向性地被病灶攝取，通過(guò)持續(xù)低劑量的射線產(chǎn)生局部電離輻射生物效應(yīng)，從而抑制或殺死癌細(xì)胞而發(fā)揮治療作用。放射性金屬核素適宜的半衰期和標(biāo)記條件也使其在治療疾病方面的應(yīng)用得到快速發(fā)展，近期FDA 批準(zhǔn)的放射性治療藥物，大部分都是基于放射性金屬核素設(shè)計(jì)出來(lái)的，充分發(fā)揮了放射性金屬核素在臨床治療中的重要作用。

2.1 β 治療核素 β-衰變粒子能量分布從0 到一個(gè)最大值，形成一個(gè)連續(xù)能譜，其電離能力比α 粒子弱，比γ 射線強(qiáng)。發(fā)生β-衰變的核素（如177Lu、90Y、67Cu）是目前臨床研究使用的放射性治療核素，常用的β-治療金屬核素的理化性質(zhì)、代表性探針及應(yīng)用領(lǐng)域見(jiàn)表4。

表4 常用β-治療核素的理化性質(zhì)、代表性探針和應(yīng)用領(lǐng)域

177Lu 衰變產(chǎn)生低能β-粒子，其γ 輻射較弱、射程較短，因此對(duì)正常細(xì)胞的殺傷力較弱，是一種向微小轉(zhuǎn)移病灶遞送能量的理想核素。177Lu 因具有較好理化性質(zhì)和較溫和的標(biāo)記方法，成為在實(shí)際臨床實(shí)踐中使用最廣泛的治療核素。

177Lu 標(biāo)記的藥物已在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、前列腺癌等惡性腫瘤的臨床靶向放射性治療中取得了顯著療效。在對(duì)轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人的療效系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，177Lu-DOTATATE 肽受體放射性核素治療具有良好的效果，且其副作用較小[34]，是無(wú)法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人有效的治療方法，2018 年，177Lu-DOTATATE 被FDA 批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。同樣地，177Lu 在前列腺癌治療的應(yīng)用也取得了進(jìn)展，177Lu-J591 作為放射性免疫治療藥物，其中，人源化單克隆抗體J591 能靶向PSMA，177Lu 特異性輸送到前列腺腫瘤部位，177Lu-J591 有望成為靶向放射性治療藥物，利于在腫瘤進(jìn)展早期根除微轉(zhuǎn)移病灶[25]。177Lu-PSMA 放射配體治療是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案無(wú)效的晚期轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）的有效治療方案。其中，177Lu-PSMA-617 已于2022 年3 月被FDA 批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。

2.2 α 治療核素 α 核素雖可達(dá)數(shù)百種，但能應(yīng)用到靶向治療藥物的并不多。由于α 核素較短的射程，在衰變過(guò)程中釋放的α 射線僅能穿透數(shù)個(gè)細(xì)胞，可以將其輻射的細(xì)胞毒作用局限于很小范圍內(nèi)，適合用于小體積、均質(zhì)性腫瘤的靶向治療。通過(guò)將α 核素輻射的殺傷作用局限于高度特異性的區(qū)域并嚴(yán)格控制其在非目標(biāo)組織器官內(nèi)的濃集，治療的安全性得以提高。雖然α 核素在供應(yīng)方面嚴(yán)重不足，但因其優(yōu)良的理化性質(zhì)，一直以來(lái)都是癌癥靶向治療的研究熱點(diǎn)。常用的α 治療金屬核素的理化性質(zhì)、代表性探針及應(yīng)用領(lǐng)域見(jiàn)表5。

表5 常用α 治療核素的理化性質(zhì)、代表性探針和應(yīng)用領(lǐng)域

2.2.1223Ra 標(biāo)記探針 2013 年，首個(gè)應(yīng)用于臨床的α 核素藥物223RaCl2（Xofigo）被FDA 批準(zhǔn)，用于治療伴有骨轉(zhuǎn)移但無(wú)臟器轉(zhuǎn)移的去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer, CRPC）。臨床Ⅲ期研究表明，CRPC病人接受完整6 個(gè)周期的223Ra 治療后可提高總生存期及減少骨痛[39]。223Ra 雖然缺乏與之匹配的螯合劑，但其可模擬鈣離子單獨(dú)成藥，進(jìn)而與骨骼中的羥基磷灰石形成復(fù)合物，實(shí)現(xiàn)選擇性地靶向骨骼[40]。

2.2.2225Ac 標(biāo)記探針225Ac 半衰期較長(zhǎng)，可以遠(yuǎn)距離生產(chǎn)，這增加了225Ac 用于臨床治療的可能性。目前，225Ac 在治療實(shí)體腫瘤方面的臨床研究取得了進(jìn)展，如對(duì)于生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性實(shí)體瘤的治療，Kratochwil 等[41]的研究表明單次劑量＞40 MBq 或重復(fù)劑量＞20 MBq225Ac-DOTATOC 時(shí)，每隔4 個(gè)月出現(xiàn)劑量依賴性急性血液毒性；2 例病人延遲超過(guò)4 年后出現(xiàn)治療相關(guān)腎功能衰竭，但與給藥放射性無(wú)關(guān)。這些數(shù)據(jù)為225Ac-DOTATOC 的進(jìn)一步臨床應(yīng)用和研究奠定了基礎(chǔ)。除此之外，225Ac-PSMA-617 治療晚期mCRPC 療效顯著，文獻(xiàn)[42]報(bào)道2 例臨床難治性mCRPC 病人用225Ac-PSMA-617 治療后出現(xiàn)完全緩解。對(duì)于晚期病人，每8 周重復(fù)1 次225Ac-PSMA-617（100 kBq/kg 體質(zhì)量）可達(dá)到最佳效果[43]。

目前，各種α 射線核素標(biāo)記的分子探針開(kāi)展腫瘤靶向治療的研究日益增多，α 射線核素靶向腫瘤治療將成為繼β-射線核素腫瘤治療之外新的治療方法。從理論而言，α 射線治療具有諸多優(yōu)點(diǎn)，但其高線性能量轉(zhuǎn)移所致較強(qiáng)的細(xì)胞毒性在正常組織細(xì)胞也同樣適用，所以α 射線治療對(duì)分子探針的靶向性要求更高，α 射線治療在真正進(jìn)入臨床之前，尚需進(jìn)行系統(tǒng)的研究。

3 小結(jié)

放射性核素藥物經(jīng)過(guò)百余年的發(fā)展，在全球疾病診斷和治療應(yīng)用中具有不可替代的地位。近年來(lái)，金屬核素因其具有與生物進(jìn)程相適應(yīng)的半衰期及溫和的標(biāo)記條件，為放射性藥物的研發(fā)提供了新的選擇，在臨床實(shí)踐中獲得了更多的應(yīng)用機(jī)會(huì)。診斷性核藥作為PET/CT 或SPECT/CT 的示蹤劑，一直占據(jù)核藥主要市場(chǎng)。目前，89Zr 標(biāo)記單抗已開(kāi)展多項(xiàng)臨床前應(yīng)用研究，99Tcm-MIP-1404 已進(jìn)入Ⅲ期臨床，68Ga-DOTA-TATE、68Ga-PSMA-11 等已被FDA 批準(zhǔn)用于臨床，在利用金屬核素用于診斷方面已取得了豐碩的成果。在β-治療金屬核素方面，177Lu-DOTATATE 和177Lu-PSMA-617 已被FDA批準(zhǔn)用于臨床，使創(chuàng)新核藥得到廣泛關(guān)注，診療一體化與靶向放射配體療法成為研發(fā)熱點(diǎn)。α 射線核素靶向腫瘤治療將成為繼β 射線核素腫瘤治療之外新的治療方法，α 射線特有的高傳能線密度及低組織穿透性特征使其對(duì)腫瘤的治療更為有效，并成為近年來(lái)核醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。但在α 射線核素靶向腫瘤治療真正進(jìn)入臨床之前，尚需進(jìn)行考察。

4 展望

各方面性能都理想的核素事實(shí)上并不存在，未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)將會(huì)基于不同的疾病類型、不同的目標(biāo)器官與組織、不同的治療目的，甚至是對(duì)于不同分期的癌癥等因素選擇合適的核素。另外，由于在臨床中觀察到病人存在很大的差異性，需要提供給病人最有效治療的最佳劑量并且需要個(gè)性化每位病人的診斷和治療方案，其行之有效的解決手段就是通過(guò)使用分子影像技術(shù)來(lái)評(píng)估放射性藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、體內(nèi)清除率以及劑量測(cè)定。綜上，提供這種個(gè)性化的放射性藥物，運(yùn)用核醫(yī)學(xué)的手段解決臨床實(shí)際問(wèn)題，以提高每位病人的生存率和生活質(zhì)量的趨勢(shì)必將會(huì)持續(xù)增加。

隨著核醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，“冷”藥與“熱”藥可互相轉(zhuǎn)化，成為了目前新藥研發(fā)的一個(gè)新途徑。在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，“熱”藥是指帶有放射性元素的藥物，相對(duì)應(yīng)的不帶有放射性元素的藥物則稱之為“冷”藥。例如，奧曲肽作為“冷”藥嚴(yán)格遵循劑量依賴，導(dǎo)致其有厭食、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，限制了其臨床應(yīng)用。而將奧曲肽轉(zhuǎn)化為“熱”藥，僅注射輻射劑量，將其作為靶分子帶領(lǐng)核素達(dá)到病灶，極大程度地減低了其不良反應(yīng)，在臨床治療上得以應(yīng)用。同樣地，開(kāi)發(fā)的“熱”藥是對(duì)原有“冷”藥的結(jié)構(gòu)進(jìn)行一定程度的修飾才得以成功，研發(fā)的過(guò)程中獲得了新的骨架，做到了“熱”藥反哺“冷”藥。相信在不久的將來(lái)，“冷熱藥互化”這一概念，必將助力新藥研發(fā)，切實(shí)做到服務(wù)臨床精準(zhǔn)診療。