張乃金，崔淮星，曾仙月，孫 璇，王泓午

(天津中醫(yī)藥大學(xué) 公共衛(wèi)生與健康科學(xué)學(xué)院，天津 301617)

糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病的一種常見并發(fā)癥，患者多因周圍神經(jīng)與外周血管病變而產(chǎn)生足部感染與組織破壞。有研究表明，19% ～ 34%的糖尿病患者具有并發(fā)糖尿病足潰瘍的風(fēng)險[1]。DF 屬中醫(yī)“脫疽”“消渴脫疽”范疇，發(fā)于消渴之上，具有“本虛標(biāo)實、毒浸迅速、腐肉難去、新肌難生”的特點[2]。外洗法、藥敷法等中藥外治法在防治糖尿病足方面應(yīng)用廣泛，在臨床中具有療效突出、針對性強、方便經(jīng)濟等優(yōu)勢[3-4]。中國國家知識產(chǎn)權(quán)局專利庫作為專利數(shù)據(jù)查詢的權(quán)威平臺，收錄了大量治療DF 的中藥外治專利復(fù)方。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，通過對中國國家知識產(chǎn)權(quán)局專利檢索與分析系統(tǒng)進(jìn)行檢索，分析總結(jié)治療糖尿病足的中藥外治專利復(fù)方的用藥規(guī)律，以期為后續(xù)相關(guān)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

選取中國國家知識產(chǎn)權(quán)局專利檢索與分析系統(tǒng)，以“發(fā)明名稱= ((糖尿病足 OR 脫疽 OR 消渴壞疽) AND (中藥 OR 中草藥 OR 中成藥 OR 中醫(yī) OR 復(fù)方 OR 組方 OR 方劑))”為檢索式進(jìn)行高級檢索，檢索時限為建庫至2022 年9 月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：治療DF 的中藥外治專利復(fù)方。排除標(biāo)準(zhǔn)：①僅為內(nèi)治法方藥；②藥物組成不明方藥；③民族醫(yī)藥處方；④與西藥聯(lián)用專利；⑤治療疾病為DF 合并其他疾病的方藥。

1.3 資料提取與數(shù)據(jù)規(guī)范

由兩位研究者獨立對專利信息進(jìn)行初篩并交叉核對，按照預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)確定是否納入該專利。若有分歧，則由第三位研究者協(xié)助判斷。藥物組成相同的專利，僅保留一方。將最終納入專利信息錄入Excel 表中，錄入信息包括中藥名稱、性味歸經(jīng)、功效應(yīng)用、出現(xiàn)頻次等。錄入信息按照2020 年版《中國藥典》[5]進(jìn)行規(guī)范，以《中華本草》[6]和《中藥學(xué)》[7]進(jìn)行補充。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

運用Excel 軟件對提取與規(guī)范的數(shù)據(jù)進(jìn)行中藥頻次統(tǒng)計、四氣五味及歸經(jīng)頻數(shù)分析；采用SPSS Modeler 18.0 軟件對錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并繪制核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖；采用SPSS statistics 26.0 軟件對高頻藥物進(jìn)行聚類分析，聚類結(jié)果以樹狀圖形式呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

共檢索出專利244 項，經(jīng)過逐層篩選，最終共納入治療DF 的中藥外治專利127 項，共涉及外治復(fù)方128 個，中藥429 味，用藥總頻次為1 519，復(fù)方平均用藥12 味。

2.1 中藥頻次分析

128 個外治復(fù)方共涉及429 味中藥，出現(xiàn)頻次≥10 的中藥共30 味，排名前3 位的分別為當(dāng)歸、紅花、乳香。其中清熱藥（10 味）、活血化瘀藥（7 味）、止血藥（4 味）為出現(xiàn)頻次最多的藥物類別，見表1。

表1 糖尿病足外治專利用藥頻次≥10 的中藥Tab.1 Traditional Chinese medicine with patent frequency ≥ 10 for external treatment of diabetes foot

2.2 中藥屬性分析

分別統(tǒng)計429 味中藥的四氣五味及歸經(jīng)見圖1，四氣以寒（141 次）、溫（128 次）、平（109 次）為主；五味以苦（233 次）、辛（169 次）、甘（168 次）為主；歸經(jīng)以肝（209 次）、肺（145 次）、腎（113 次）、脾（113次）經(jīng)居多。

圖1 四氣五味及歸經(jīng)雷達(dá)圖Fig.1 Radar map of four natures and five flavors of drugs and meridian tropism distribution

2.3 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘可找出藥物之間的強規(guī)則，設(shè)置參數(shù)中支持度是包含前項的記錄與總記錄的比值；置信度是包含前項同時包含后項的記錄數(shù)與所有含前項記錄數(shù)的比值，本研究選擇以最小支持度0.10、最小置信度0.65 進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析[8]。共得到關(guān)聯(lián)規(guī)則共19 個，詳見表2。藥對以沒藥、黃柏-乳香；沒藥、紅花-乳香；沒藥、當(dāng)歸-乳香；丹參、川芎-黃芪多見。核心藥物關(guān)聯(lián)結(jié)果見圖2。

圖2 糖尿病足外治專利前30 味核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖Fig.2 Network diagram of top 30 core drugs for external treatment of diabetes foot

表2 糖尿病足外治專利用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則Tab.2 Association rules of patent drugs for external treatment of diabetes foot

2.4 中藥聚類分析

采用系統(tǒng)聚類法對用藥頻次前30 的中藥進(jìn)行聚類分析[9]，根據(jù)樹狀圖結(jié)果選擇度量間距為20 時，可得到7 類藥物組成和2 個單味藥，見圖3。第1 類：乳香、沒藥、紅花、地榆、威靈仙、白及；第2 類：當(dāng)歸、甘草；第3 類：血竭、白芷、紫草、蜂蠟、冰片；第4 類：桂枝、雞血藤、赤芍、地黃、丹參、川芎、黃芪；第5 類：金銀花、蒲公英、延胡索；第6 類：三七、黃芩；第7 類：黃柏、大黃、黃連。兩個單味藥分別為連翹、苦參。

圖3 糖尿病足外治專利前30 味中藥聚類分析樹狀圖Fig.3 Cluster analysis tree diagram of top 30 drugs for external treatment of diabetes foot

3 討論

中醫(yī)藥治療DF 具有悠久的歷史，早在《內(nèi)經(jīng)》中就有關(guān)于“脫癰”的記載。歷代醫(yī)家認(rèn)為脫疽多屬正虛邪實，病因主要為飲食不節(jié)、腎水虧虛、情志不暢及外傷等[10]?，F(xiàn)代醫(yī)家趙永昌認(rèn)為，DF 為本虛標(biāo)實、虛實夾雜之證，多因久病耗傷氣陰導(dǎo)致血瘀，復(fù)感外邪而致潰爛，故提出“補消法”治療DF[11]。郭勇英以脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo)，提出“脈絡(luò)-血管系統(tǒng)病”的概念，從治療性血管新生、側(cè)支循環(huán)建立及微環(huán)境改善方面進(jìn)行防治[12]。

外治復(fù)方中高頻藥物前五分別為當(dāng)歸、紅花、乳香、黃柏、黃芪。當(dāng)歸為補血之圣藥，可用于癰疽瘡瘍、跌撲損傷。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸具有抗氧化、抗炎作用，亦可營養(yǎng)與修復(fù)神經(jīng)[13-14]。紅花善于通利血脈、散瘀止痛，現(xiàn)代研究認(rèn)為紅花可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)血管新生[15]。乳香活血定痛、消腫生肌，其含有的萜類化合物成分，可保護(hù)血管內(nèi)皮，改善血管重構(gòu)[16]。黃柏清熱燥濕、解毒療瘡，有研究表明，黃柏可提高TGF-β1 水平，降低基質(zhì)金屬蛋白酶9 活性，促進(jìn)DF 患者患足潰瘍愈合[17]。黃芪可補氣升陽、托毒排膿、斂瘡生肌，其可促進(jìn)DF 潰瘍處成纖維細(xì)胞功能的恢復(fù)，有益于側(cè)支循環(huán)建立而改善患肢血供[18]。排名前五的高頻藥物共有2類補虛藥、2 類活血化瘀藥和1 類清熱藥，辨證后合理使用，針對DF 患者的本虛可補其損耗之氣陰、調(diào)和其氣血；對于實邪可清熱燥濕、活血化瘀。

性味歸經(jīng)方面，外治復(fù)方中四氣以寒、溫為主，五味以苦、辛、甘為主?？嗪咔鍩嵩餄?，可清除濕濁痰熱；辛溫者行氣行血，可活血化瘀、化腐生肌；甘溫者補益和中，可補血生血、緩急止痛。歸經(jīng)以肝、肺、腎、脾經(jīng)居多。現(xiàn)代醫(yī)家奚九一首創(chuàng)“筋疽”一詞，認(rèn)為筋屬肝，應(yīng)從肝論治[19]；陳淑長認(rèn)為氣血與肺關(guān)系密切，當(dāng)從肺論治[20]；呂培文認(rèn)為DF 病位在腎、脾，當(dāng)調(diào)和氣血，注重氣血同治[21]。

用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則中，藥對以沒藥、黃柏-乳香；沒藥、紅花-乳香；沒藥、當(dāng)歸-乳香；丹參、川芎-黃芪等多見，前后項藥物多為活血化瘀藥與補虛藥、清熱藥搭配。聚類分析中，共7 類核心藥物組合，臨床中患者脾虛生濕，久則化熱，濕熱纏綿屬氣分，久病則加重血分之瘀滯，組合1 中的乳香、沒藥、紅花、地榆、威靈仙、白及和組合7 中的黃柏、大黃、黃連，功效多為活血化瘀、清熱燥濕，可治療濕熱壅盛型DF；若肝腎虧虛，氣血不足無力推動血脈運行，組合2 中的當(dāng)歸、甘草和組合4 中的桂枝、雞血藤、赤芍、地黃、丹參、川芎、黃芪，功效多為活血化瘀、補氣補血，可治療氣虛血瘀型DF 和氣陰兩虛型DF；若火熱毒邪壅于血分，搏血為瘀，相合為患而瘀阻經(jīng)脈，組合3 中的血竭、白芷、紫草、蜂蠟、冰片，組合5 中的金銀花、蒲公英、延胡索和組合6中的三七、黃芩，功效多為活血化瘀、清熱解毒，可治療熱瘀互結(jié)型DF?？梢娫贒F 治療中，活血化瘀法貫穿始終。根據(jù)DF 辨證的不同，可選擇不同的核心藥物組成進(jìn)行配伍。

4 結(jié)論

中藥外治專利復(fù)方治療DF 以苦寒、辛溫及甘溫類藥物為主，多從肝、肺、腎、脾論治。用藥多為活血化瘀藥與補虛藥、清熱藥搭配，選用不同核心藥物進(jìn)行配伍可對濕熱壅盛型、氣虛血瘀型、氣陰兩虛型及熱瘀互結(jié)型DF 進(jìn)行治療。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，探討治療DF 中藥外治專利復(fù)方的核心用藥規(guī)律和藥物配伍關(guān)系，為糖尿病足的臨床用藥及外治法新藥開發(fā)提供借鑒。但本研究未對用藥劑量進(jìn)行分析，尚存在一定局限性。