劉 恒, 楊亞楠, 于 禎

(1. 河北省張家口市第一醫(yī)院 心內(nèi)科, 河北 張家口, 075000;2. 河北省張家口市第五醫(yī)院 內(nèi)科, 河北 張家口, 075051;3. 河北省張家口市肺科醫(yī)院, 河北 張家口, 075441)

冠心病已成為人類病死率最高的疾病之一,嚴重危害人類身心健康[1-3]。冠心病心絞痛是一種由急性心肌缺血、缺氧引起的綜合征,其發(fā)病機制復雜,一般與動脈粥樣硬化引起的心外膜冠狀動脈狹窄、心肌供血減少有關。冠狀動脈微循環(huán)、心肌供氧與代謝需氧量失衡也是重要影響因素,其分子機制可能涉及血管內(nèi)皮功能、免疫炎癥、血栓形成、脂質代謝、氧化損傷等因素。目前,冠心病心絞痛的藥物治療包括硝酸鹽類、鈣拮抗劑、抗血小板聚集劑等。雖然有些藥物起效快,療效顯著,但治療冠心病心絞痛仍存在一定的局限性。臨床研究[4]發(fā)現(xiàn),傳統(tǒng)的抗心肌缺血治療并不能減少心血管不良事件,仍有5%～15%的患者出現(xiàn)難治性心絞痛。血瘀證是冠心病心絞痛的主要病機,因此活血化瘀是非常重要的治療目標[5]。芪藶強心膠囊由11種中草藥提取物組成,具有抗炎、抗氧化、抗凝血、降脂、抗凋亡、擴張血管、促進血管生成等作用[6-7]。雖然目前研究證實芪藶強心膠囊治療冠心病心絞痛有效、安全,但關于芪藶強心膠囊對心絞痛患者血液流變學及血脂影響的研究較少。冠心病心絞痛患者血液流變學和血脂的變化對評估患者的預后具有重要意義,還可以反映藥物的遠期療效。本研究探討芪藶強心膠囊影響冠心病心絞痛患者血脂代謝和血液流變學的臨床機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性研究方式選取2020年4月—2021年8月收治的100例冠心病心絞痛患者為研究對象,年齡41～73歲,平均(61.24±6.71)歲,其中男66例,女34例。按照隨機分組原則將其分為觀察組和對照組,每組50例,對照組采用常規(guī)治療措施進行治療,觀察組在常規(guī)基礎上給予芪藶強心膠囊治療。所有患者參與研究前知情同意并簽署知情同意書。納入標準: ① 18～75歲患者; ② 符合冠心病心絞痛診斷依據(jù),符合冠狀動脈造影或冠狀動脈造影要求的至少有1處冠狀動脈狹窄且導管狹窄≥50%, 心肌缺血及心電圖ST-T改變,且經(jīng)心臟MRI或放射性核素心肌灌注顯像證實的患者; ③ 同意參與本研究,并簽署知情同意書的患者。排除標準: ① 患有嚴重精神疾病、嚴重心肺功能不全、嚴重心律失?；蚱渌麌乐丶膊?如腫瘤)的患者; ② 患有其他可能增大出血風險疾病的患者,例如重要器官出血(如腦出血和上消化道出血)、血小板計數(shù)減少、凝血功能異常以及最近6個月內(nèi)有活動性出血; ③ 懷孕、準備懷孕或哺乳期的婦女; ④ 對研究使用的藥物過敏的患者; ⑤ 過去1個月內(nèi)參加過或目前正在參加其他臨床試驗的患者。終止標準: 研究對象出現(xiàn)嚴重藥物不良反應、嚴重并發(fā)癥需特殊處理,或發(fā)生特殊生理反應等患者。本研究方案根據(jù)赫爾辛基宣言和臨床研究倫理準則進行。本研究已獲得本院臨床研究倫理委員會批準,并獲得所有參與者的書面知情同意。

1.2 治療方法

對照組采用常規(guī)治療措施進行治療,嚼服300 mg阿司匹林與600 mg氯吡格雷。觀察組在常規(guī)基礎上口服芪藶強心膠囊進行治療, 4粒/次(每粒0.3 g), 3次/d。

1.3 觀察指標

主要終點: ① 血液流變學測試。使用乙二胺四乙酸(EDTA)作為抗凝劑采集血樣。使用Eppendorf CR22N高速冷凍離心機(德國Eppendorf公司)通過微量方法測定血細胞比容。使用自動毛細管黏度計在37 ℃下評估血漿黏度。使用旋轉黏度計在37 ℃下以8種剪切速率和使用LBY-N6流變儀(北京普利生儀器有限公司)檢測血液黏稠度。使用LG-B-190型紅細胞聚集儀(北京世帝科學儀器公司)評估紅細胞聚集性,該設備允許確定表征錢串狀的聚集性狀況形成速度的參數(shù),包括初級和最終聚集時間和最小剪切速率,這些參數(shù)會導致錢串狀的聚集性狀況的部分解離(PD)或完全解離(TD)。實驗是在未校正和校正血細胞比容濃度的情況下進行的。通過Von Clauss方法進行纖維蛋白原測量。② 血脂水平分析。治療前后將空腹血液樣本收集在不含抗凝劑的真空采血管(碧迪醫(yī)療)中。將樣品在4 ℃下以3 000轉/min離心15 min, 分離血清。使用自動生化分析儀(日立,東京)檢測血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

次要終點: ①冠狀動脈CT檢查。所用CT檢查設備為西門子64排冠狀動脈CT。動脈狹窄程度的觀察方法為患者治療前和治療6個月后行冠狀動脈CT檢查,比較治療前后各冠狀動脈管腔的狹窄程度和斑塊直徑。如果有多個冠狀動脈病變,取其平均值。冠狀動脈狹窄評價方法為目視直徑法下, 8管腔完全阻塞,或管腔直徑縮小≥90%為閉塞。管腔直徑減少75%～<90%, 50%～<75%和<50%分別代表嚴重狹窄、中度狹窄和輕度或正常狹窄。具體操作為冠狀動脈CT血管成像(CTA)使用AI自動分析,同時使用人工復核,由3人以上專家組雙盲評審。② 光學相干斷層成像(OCT)檢查及圖像分析。應用ILUMIEN OPTIS、C7-XR及OPTIS MOBILE SYSTEM成像系統(tǒng)對患者進行檢查,在病變適當預擴張后,將2.7F成像導管沿橈動脈途徑送入指引導管中,設定自動回撤速度為20 mm/s, 掃描頻率為100幀/s, 向導管內(nèi)推注對比劑以排空血液,完成OCT檢查并采集OCT圖像。③ 中醫(yī)證候評分。中醫(yī)證候評分均按照《中藥新藥臨床研究指導原則》進行評分。中醫(yī)證候嚴重程度分為無、輕度、中度、重度,主要癥狀(心悸、胸痛、胸悶)和次要癥狀(乏力、氣短、面色深紫)根據(jù)癥狀嚴重程度均分別評定0、1、2、3分。

使用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。使用suPARnostic?ELISA分析可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體(suPAR)和C 反應蛋白(CRP)。所有試劑盒均按照制造商說明書使用。治療結束后,對2組患者的治療效果進行臨床評估,參照《中藥新藥臨床研究指導原則》比較對照組和觀察組的臨床療效。顯效: 心絞痛癥狀消失,心電圖恢復正常;有效: 心絞痛減輕,心電圖結果顯示缺血性ST段增加0.05～0.10 mV; 無效: 心絞痛癥狀無改善,心電圖無變化。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結 果

2.1 一般情況

對照組平均年齡(59.53±5.67)歲,男、女分別為36、14例, 平均體質量指數(shù)(BMI)為(24.31±2.57) kg/m2, 平均收縮壓為(125.26±11.38) mmHg, 舒張壓為(75.12±9.65) mmHg, 病程為(6.37±2.47)年,其中近3年吸煙8例,飲酒11例。觀察組平均年齡(63.41±6.28)歲,男、女分別為30、20例, 平均BMI為(23.56±2.25 ) kg/m2, 平均收縮壓為(121.57±14.52) mmHg, 舒張壓(77.30±8.54) mmHg, 病程(7.18±2.25)年,其中近3年吸煙11例,飲酒9例。2組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 治療前后血液流變學指標比較

治療前, 2組患者血液流變學指標比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后, 2組患者血液流變學相關指標較治療前降低,觀察組血液流變學相關指標低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組患者治療前后血液流變學指標比較

2.3 2組患者治療前后血脂代謝分析

治療前, 2組患者血脂代謝比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患者治療后TG、TC、LDL-C較治療前降低, HDL-C較治療前升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后,觀察組以上指標與對照組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組患者治療前后血脂代謝指標比較

2.4 中醫(yī)證候評分和冠狀動脈CT檢測結果

治療前, 2組患者中醫(yī)證候評分和冠狀動脈狹窄程度比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后, 2組中醫(yī)證候評分和冠狀動脈狹窄程度較治療前降低,觀察組中醫(yī)證候評分和冠狀動脈狹窄程度低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表3、圖1。

表3 2組中醫(yī)證候評分和冠狀動脈CT檢查結果比較

2.5 炎癥標記物分析

治療前, 2組患者炎癥因子TNF-α、suPAR 和CRP比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 治療后, 2組患者TNF-α、suPAR 和CRP水平較治療前降低,且觀察組TNF-α、suPAR 和CRP水平較對照組低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表4。

表4 2組炎癥標記物比較

2.6 臨床治療效果分析

觀察組顯效27例,有效15例,無效8例;對照組顯效19例,有效14例,無效17例。觀察總有效率為84.00%, 高于對照組的66.00%, 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討 論

穩(wěn)定型心絞痛屬于“胸痹心痛”和“久治心痛”的中醫(yī)范疇。冠心病患者可能在心前區(qū)遭受壓迫性疼痛[8-10], 重癥患者可出現(xiàn)胸痛向背部放射、腰痛向心臟放射、固定痛、針刺痛等血瘀證[11-14]。血瘀證多見于冠心病,既是冠心病的病因、病機,又是其病理產(chǎn)物。冠心病心絞痛患者常伴有明顯血脂異常,是引起冠心病心絞痛最常見、最危險的因素[15-18]。

芪藶強心膠囊是由黃芪、人參、附子、丹參、川芎、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、黃花菜、陳皮這11種中草藥制成,其對心血管系統(tǒng)或心肌細胞具有保護作用。芪藶強心膠囊還可降低血脂水平,抑制脂質過氧化產(chǎn)物的形成,調(diào)節(jié)脂蛋白代謝紊亂,抑制高脂血癥的進展。血脂異常和低度炎癥水平升與冠心病心絞痛的發(fā)展預后不良有關[19]。本研究使用CRP、TNF-α 和suPAR描述低度炎癥狀況,CRP是眾所周知的低度炎癥標志物,而TNF-α在動脈粥樣硬化和胰島素抵抗之間的聯(lián)系中很重要, suPAR被認為在不穩(wěn)定斑塊的發(fā)展中起重要作用。本研究發(fā)現(xiàn),強心膠囊可顯著改善血脂異常,并減輕低度炎癥。動脈壁內(nèi)膜和中膜中的致動脈粥樣硬化脂蛋白能夠引發(fā)炎癥反應,促進動脈粥樣硬化斑塊的形成。本研究發(fā)現(xiàn),芪藶強心膠囊能顯著降低患者血漿TNF-α、suPAR 和CRP水平。較高水平的炎癥狀態(tài)是高脂血癥發(fā)展的早期事件,芪藶強心膠囊可能有助于預防或延緩冠心病心絞痛的發(fā)展。芪藶強心膠囊在改善血脂代謝和血液流變學指標方面取得了顯著效果。

血液流變學,特別是全血黏度及其主要決定因素血漿黏度和血細胞比容,與心血管事件和動脈粥樣硬化的早期階段有關[20-22]。血液黏度升高可能通過增強血小板與內(nèi)皮下黏附、增加蛋白質對動脈壁的浸潤以及改變動脈粥樣硬化形成部位的局部剪切應力來促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。本研究證明,芪藶強心膠囊能顯著改善冠心病心絞痛患者的血液流變學指標。全血低切黏度反映了紅細胞聚集的能力,低剪切血液黏度越高,紅細胞聚集能力越強。紅細胞聚集指數(shù)是一個客觀指標,可有效反映紅細胞聚集能力[23-24]。全血黏度增大歸因于紅細胞聚集,而紅細胞聚集又受到其他流變參數(shù)的影響,包括膜表面電荷和血漿纖維蛋白原濃度。當紅細胞聚集增多時,微循環(huán)阻力和血液黏度增大,可能導致毛細血管阻塞、血液灌注減少、缺氧和血栓形成,這些都是冠狀動脈疾病的誘因。全血高切黏度反映紅細胞變形能力,有效的微循環(huán)灌注、紅細胞正常壽命和正常血流與紅細胞變形能力密切相關,變形能力是改變其形狀以適應血流條件的能力。當紅細胞變形能力降低時,鈣蛋白開始出現(xiàn)在紅細胞表面,使脂質堆積,加速動脈粥樣硬化過程,導致血液循環(huán)減緩。本研究結果表明,血漿黏度主要取決于血漿蛋白、纖維蛋白原、脂蛋白和球蛋白的濃度,是影響全血黏度的重要因素之一。當血漿黏度增加時,全血黏度也相應增大。血漿作為紅細胞的介質,不僅影響全血黏度,而且影響紅細胞的變形和聚集。冠狀動脈疾病患者的血液流變學變化與血液黏度增加有關。改變流變參數(shù)與冠狀動脈疾病的嚴重程度、并發(fā)癥包括左心室肥大的發(fā)生相關。在冠狀動脈疾病患者中,血液高黏度會導致冠狀動脈儲備受限以及血栓形成。血液黏度增加與原發(fā)性高血壓患者外周阻力變化有關。冠狀動脈疾病患者的流變學改變也被描述為血液和血漿黏度增加,紅細胞變形能力降低,并且與微循環(huán)異常有關。相關研究表明,冠狀動脈疾病患者的血液黏度過高,這種高黏度綜合征有助于增加剪切應力。本研究發(fā)現(xiàn),芪藶強心膠囊比常規(guī)藥物更能降低患者全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原含量和紅細胞聚集指數(shù)。

綜上所述,芪藶強心膠囊能顯著改善冠心病心絞痛患者臨床癥狀,降低血脂水平,調(diào)節(jié)脂蛋白代謝紊亂,改善血液流變學指標,降低血液黏度,值得臨床推廣。