郭恩玉, 李自普, 王建龍, 王文杰, 姜 山, 朱洪峰

(1. 山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院 兒科, 山東 濟(jì)寧, 272011;2. 青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院 心臟中心, 山東 青島, 266034;3. 山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院 放射科, 山東 濟(jì)寧, 272011)

硒蛋白N1相關(guān)肌病(SEPN1-RM)亦稱為SEPN1基因相關(guān)肌病,是一種罕見的常染色體隱性疾病,即由SEPN1基因突變導(dǎo)致硒蛋白缺乏的肌病[1-2]。 SEPN1-RM主要臨床特征為軸向肌肉無力、早期脊柱側(cè)彎、脊柱僵硬和嚴(yán)重的呼吸功能不全[3]。特征性現(xiàn)象為持續(xù)進(jìn)展的脊柱側(cè)彎,肢體肌肉無力但可以保持穩(wěn)定,患者具有正常步態(tài)能力。本文報(bào)告1例SEPN1-RM患兒的臨床表現(xiàn)及致病基因,并復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患兒,女, 12歲,因“活動性乏力1年,胸悶、咳嗽4 d”入院?；純航?年活動后乏力,上下樓梯時(shí)明顯,夜間睡眠平臥困難伴張口呼吸,白天思睡。入院4年前患兒出現(xiàn)跳躍困難。入院4 d前患兒活動后乏力較前明顯,胸悶,易出汗,時(shí)有憋喘,偶有咳嗽,有痰不易咳出。患兒平素活動動作較同齡兒童慢,喜靜,二胎,足月因“臍帶繞頸”行剖宮產(chǎn)娩出,出生時(shí)體質(zhì)量3.5 kg, 抬頭時(shí)間不詳, 7～8個(gè)月會坐, 1歲3個(gè)月會走。父母身體健康,非近親結(jié)婚; 患兒哥哥, 10歲時(shí)于當(dāng)?shù)卦\所輸液過程中自訴“胸悶”,其后逐漸入睡,前往醫(yī)院就診過程中去世?；純好妹?歲,體健。

體檢: 心率110次/min, 呼吸頻率28次/min, 收縮壓115 mmHg、舒張壓78 mmHg, 體質(zhì)量41 kg, 身高142 cm, 體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 20.3 kg/m2。肌病面容,即顏面浮腫、閉目無力、面部表情少。全身毛發(fā)稍重,以背部為著,可見右側(cè)頸動脈搏動。扁桃體Ⅰ～Ⅱ°增大。雙側(cè)胸廓對稱,呈“桶狀胸”,以腹式呼吸為主。胸部肌肉假性肥大。三凹征(-),雙肺呼吸運(yùn)動一致,胸廓擴(kuò)張度雙側(cè)對稱,但幅度小。雙肺呼吸音粗,呼吸音減低。心前區(qū)無隆起及異常搏動,未觸及震顫及心包摩擦感,心律齊,肺動脈瓣區(qū)可聞及Ⅱ級雜音。腹部查體未見異常。脊柱側(cè)彎,即兩側(cè)肩峰不對稱,胸椎側(cè)凸。頸部活動不受限,骶尾部可見皮毛竇,未見分泌物。Gower征陽性。無關(guān)節(jié)攣縮。四肢肌力Ⅴ級,肌張力正常。雙膝腱反射未引出,跟腱反射減弱。Babinski征及Oppenheim征均陰性。

輔助檢查示心肌酶譜正常,心電圖示竇性心動過速; 超聲心動圖示右心增大,三尖瓣反流(少量),肺動脈高壓(輕度),左室舒張功能減低。胸部CT示雙肺炎、心臟增大、胸廓形態(tài)失常、胸壁肌肉萎縮。脊柱X線正位片顯示胸腰椎生理曲度變直,胸椎側(cè)彎。胸部MR示胸部肌群及雙上臂肌群廣泛性肌肉萎縮,心臟體積增大。顱腦MR未見異常。脊柱MR示胸椎側(cè)彎,腰骶尾部皮下軟組織水腫征象,椎管旁肌肉廣泛萎縮。肺功能檢測示最大肺活量0.89 L, 占預(yù)計(jì)值37.6%, 用力肺活量0.84 L, 占預(yù)計(jì)值36.6%, 提示為重度混合性通氣功能障礙,以限制性為主,小氣道通氣功能障礙。肌電圖示肌源性損害。

患兒夜間睡眠狀態(tài)下經(jīng)皮血氧飽和度維持在80%左右,心率波動于100～135次/min, 呼吸頻率20～30次/min, 給予鼻導(dǎo)管吸氧后經(jīng)皮血氧飽和度維持在90%左右?；純撼科鸷笕运妓?逐漸出現(xiàn)呼之不應(yīng),強(qiáng)刺激反應(yīng)差。血?dú)夥治鍪緋H值7.08、pa(CO2)115 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),pa(O2) 58 mmHg, HCO3-測不出, Lac 0.2 mmol/L。給予面罩吸氧及強(qiáng)刺激后患兒清醒,復(fù)查血?dú)夥治鰌H值7.36、pa(CO2) 65 mmHg、pa(O2) 141 mmHg、HCO3-31.7 mmol/L、BE 8.6 mmol/L。根據(jù)患兒血?dú)夥治龅奶攸c(diǎn)考慮存在睡眠相關(guān)呼吸功能不全,因此于睡眠時(shí)給予鼻罩無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸,采用雙水平氣道正壓通氣模式,呼吸頻率15～18次/min, 氣道峰壓(PIP)、呼氣末正壓(PEEP)分別為12～15、2 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa), 吸入氧濃度35%, 潮氣量120～160 mL。復(fù)查血?dú)夥治? pH值7.40,pa(CO2) 68 mmHg,pa(O2) 160 mmHg, HCO3-42.1 mmol/L(患兒夜間睡眠)?；純撼鲈汉蟛捎肦esMED V型便攜家用呼吸機(jī)ST模式睡眠狀態(tài)下輔助通氣,呼吸頻率20次/min, PIP、PEEP為14、3 cmH2O, 吸入氧濃度30%。

根據(jù)患兒病史、體檢及輔助檢查結(jié)果,遺傳性肌病不能除外。經(jīng)患兒監(jiān)護(hù)人同意和簽署知情同意書,并通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意,采集患兒及其父母外周靜脈血送北京全譜醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室行全外顯子組測序。應(yīng)用illumina公司NovaSeq 6000系列測序儀進(jìn)行高通量測序(PE150), 測序覆蓋人基因組中19 396個(gè)基因的編碼區(qū)及部分非編碼區(qū),捕獲區(qū)間大小51 Mb; 目標(biāo)序列測序覆蓋度不低于99%。對檢測到的高質(zhì)量變異進(jìn)行各大數(shù)據(jù)庫的關(guān)聯(lián)注釋。借助Provean、SIFT、Polyphen2-HVAR、Polyphen2-HDIV、M-Cap、Revel、Mutationtaster等蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測軟件, MaxEntScan剪切位點(diǎn)預(yù)測軟件等對其危害性進(jìn)行分析,篩選出對蛋白結(jié)構(gòu)可能存在有害影響的變異。測序發(fā)現(xiàn)患兒攜帶SEPN1基因復(fù)合雜合變異(圖1), 其一為c.1396(exon11)C>T, 氨基酸改變p.Arg466Trp, 為錯義突變,來源于父親; 另一突變位點(diǎn)為c.156(exon1)_c.183+7(IVS1)delCGCCGAGGCCCAGGCGGCCGCGCGGCAGGTCCGGG, 氨基酸改變p.His52Glnfs*5, 為移碼突變,來源于母親。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(ACMG)指南(2015), 變異為可能致病?；純篠EPN1基因復(fù)合雜合變異分別遺傳自父母,其父母均只攜帶其中1個(gè)雜合變異,符合先證者及其家系成員表型及基因型的共分離特征。根據(jù)病史、家族史、查體及基因結(jié)果,患兒確診SEPN1-RM。

1個(gè)月后門診隨訪,患兒夜間睡眠好,人機(jī)同步好,晨起無乏力、胸悶,白天無思睡。心臟聽診心前區(qū)雜音消失。復(fù)查血?dú)夥治? pH值7.43,pa(CO2) 41 mmHg,pa(O2) 98 mmHg, HCO3-27.0 mmol/L。超聲心動圖提示右心大小正常,未見三尖瓣反流,肺動脈壓力正常,左心室射血分?jǐn)?shù)64%; 心電圖檢查未見異常。目前隨訪2年, PIP、PEEP為14、5 cmH2O, 血?dú)夥治鎏崾緋a(CO2)和pa(O2)均正常,可正常生活,脊柱側(cè)彎未加重,心臟結(jié)構(gòu)及功能正常。

2 討 論

SEPN1-RM是由SEPN1基因編碼的硒蛋白N(SelN)遺傳缺陷所致。1998年MOGHADASZADEH B等[3]首次報(bào)道了脊柱強(qiáng)直患者的SEPN1基因突變與肌營養(yǎng)不良的相關(guān)性。隨后的研究[4]發(fā)現(xiàn)依據(jù)臨床表現(xiàn)及不同組織病理學(xué)特征, SEPN1-RM分為先天性肌營養(yǎng)不良伴早期脊柱強(qiáng)直、先天性肌型比例失調(diào)、馬洛里小體肌病和多微軸空病。但隨著認(rèn)識的深入,SEPN1基因突變相關(guān)肌病的病理表現(xiàn)變得更廣泛,從輕度營養(yǎng)不良跡象到先天性肌病模式與肌原纖維紊亂,以連續(xù)的組織病理學(xué)改變?yōu)橹饕卣鱗5]。

SEPN1基因位于常染色體1p35-p36, 全長1 770 bp, 包含13 個(gè)外顯子,其編碼產(chǎn)物為SelN[6-7]。SelN廣泛表達(dá)于65 kDa內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面,屬于一種跨膜糖蛋白,為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白[6-7]。SelN于胚胎早期和細(xì)胞增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用,其在成人組織中表達(dá)水平較低[8]。SEPN1具有抗氧化功能,且參與肌肉鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)控[6]。鈣穩(wěn)態(tài)對肌肉的正常發(fā)育和分化至關(guān)重要。 SEPN1具有Ca2+結(jié)合結(jié)構(gòu)域,硒蛋白參與氧化還原反應(yīng)主要在鈣泵上,改變了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣的調(diào)節(jié)[8]。

SEPN1-RM起病隱匿,早期無特異性表現(xiàn),病程進(jìn)展相對緩慢,進(jìn)行性肌肉損傷的證據(jù)有限,表現(xiàn)為正常或僅輕度升高的血清肌酸激酶(CK)、穩(wěn)定或緩慢進(jìn)行的輕度至中度肌無力、逐漸出現(xiàn)脊柱屈曲受限和進(jìn)行性限制性通氣障礙、膈肌無力和呼吸衰竭等[9]。本研究中患兒CK處于正常范圍,完全可以行走,跑步,但跳躍困難。雖軸向無力通常表現(xiàn)為早發(fā),但經(jīng)常被忽視。由于脊柱伸肌攣縮而屈曲受限,進(jìn)而發(fā)展為脊柱畸形[10]。生理狀態(tài)下,患兒在快動眼睡眠期(REM)開始后,除眼球肌肉及膈肌外,其他肌肉張力消失,膈肌為唯一發(fā)揮作用的呼吸泵,因此SEPN1-RM患兒于REM期血氧飽和度可降至最低,此期易發(fā)生呼吸功能不全[11]。出現(xiàn)脊柱側(cè)彎和呼吸功能不全,才被懷疑肌源性疾病。此外,SEPN1基因也表達(dá)于肺實(shí)質(zhì),在SEPN1基因純合突變小鼠中,硒蛋白缺乏引起肺泡異常,肺彈性降低。因此, SEPN1-RM患兒呼吸功能的惡化可能是由呼吸肌無力和肺結(jié)構(gòu)異常共同引起[12]。

本例患兒存在右心增大、肺動脈高壓等表現(xiàn),與許志飛等[13]報(bào)道一致。應(yīng)用無創(chuàng)呼吸機(jī)治療后發(fā)現(xiàn)患兒心臟雜音消失,既往超聲心動圖上的心臟結(jié)構(gòu)及心功能異常亦完全消失,提示患兒的心臟改變可能繼發(fā)于呼吸功能障礙。SCOTO M等[14]對41例1～60歲的SEPN1-RM患者進(jìn)行臨床表型分析, 32例接受心臟評估, 27例心電圖和超聲心動圖正常(84%), 5例(16%)存在輕度右心室肥厚和輕度肺動脈高壓者,給予呼吸機(jī)輔助呼吸后有所改善,認(rèn)為心臟改變繼發(fā)于呼吸功能不全。研究還指出,大多數(shù)患者的運(yùn)動功能基本上是穩(wěn)定的,僅有15%的病例中有顯著運(yùn)動受限和功能殘疾的進(jìn)展。SCHARA U等[9]報(bào)道11例青少年SEPN1-RM的表型及長期隨訪,其中7例患兒接受心電圖和超聲心動圖檢查,均未發(fā)現(xiàn)心臟受累。其研究還發(fā)現(xiàn)患兒近端肌肉無力和肌張力低下的進(jìn)展是緩慢的,患兒至成年基本活動無顯著受限。但巴宏軍等[15]報(bào)道SEPN1基因突變可導(dǎo)致擴(kuò)張性心肌病發(fā)生,且預(yù)后差。

對國內(nèi)外文獻(xiàn)的回顧研究發(fā)現(xiàn),已報(bào)道的SEPN1基因突變以復(fù)合雜合為主(11/19), 其基因突變有20個(gè),移碼突變10個(gè),錯義突變9個(gè),無義突變1個(gè)[9, 13, 16-18]。SEPN1-RM患兒以女孩為主(11/19), 早期以肌無力及運(yùn)動發(fā)育遲緩為主要表現(xiàn),肌無力進(jìn)展緩慢,隨訪中患兒均可獨(dú)立行走。SEPN1-RM患兒脊柱側(cè)彎的出現(xiàn)時(shí)間早于呼吸功能不全,隨著年齡增長,肺活量呈顯著下降趨勢,部分患者需要無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸(7/17)。應(yīng)用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸患兒平均年齡11.3歲,本研究患兒12歲,與報(bào)道相符。僅通過臨床表現(xiàn)來診斷SEPN1-RM存在相當(dāng)大難度。HANKIEWICZ K等[19]報(bào)道,在SEPN1-RM患者中,通過全身肌肉磁共振成像,應(yīng)用熱圖的評分對肌肉中信號和萎縮改變進(jìn)行表示,發(fā)現(xiàn)此病與其他遺傳性肌肉疾病不同,認(rèn)為肌肉MR對診斷此病有一定特異性。多數(shù)文獻(xiàn)[13, 16]指出基因檢測為確診SEPN1-RM最可靠的方法,且可為患兒家庭提供遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷。

SEPN1-RM需要與多種伴發(fā)呼吸功能不全的神經(jīng)肌肉病相鑒別,包括脊髓性肌萎縮癥Ⅱ型、杜興氏肌營養(yǎng)不良等。脊髓性肌萎縮癥Ⅱ型病兒早期以肌張力低下為主要表現(xiàn),逐漸出現(xiàn)全身肌肉松弛和手指震顫,可伴有脊柱畸形,進(jìn)行性呼吸肌無力而發(fā)生呼吸功能不全[20]。杜興氏肌營養(yǎng)不良為癥狀最嚴(yán)重的肌肉萎縮癥, CK明顯增高,常伴智力障礙,偶見脊柱畸形,小腿肌肉異常肥大[21-24]。

SEPN1-RM患兒的突出表現(xiàn)為睡眠相關(guān)呼吸功能不全,因此患兒睡眠時(shí)需采用呼吸機(jī)輔助呼吸,以減緩患兒呼吸、心血管系統(tǒng)等并發(fā)癥的進(jìn)展,提高生活質(zhì)量,降低最終病死率。文獻(xiàn)[13, 19]報(bào)告, SEPN1-RM并發(fā)呼吸功能不全患者宜采用雙水平正壓通氣模式,此種通氣模式患者易于耐受、裝置簡單且可避免呼吸道梗阻的發(fā)生。多數(shù)學(xué)者[13-14, 19]認(rèn)為, SEPN1-RM患者睡眠狀態(tài)應(yīng)用呼吸機(jī)輔助呼吸后,呼吸功能可不發(fā)生進(jìn)行性惡化。目前,兒童經(jīng)鼻面罩的雙水平氣道正壓通氣的有效性已得到臨床認(rèn)可[25-27]。迄今為止,對于SEPN1-RM患兒除給予呼吸輔助治療外,尚無有效藥物治療?；赟EPN1-RM患兒的體外實(shí)驗(yàn)研究顯示,應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化作用,將來有可能成為潛在的藥物治療方法之一,但恢復(fù)硒蛋白的正?；虮磉_(dá)才是SEPN1-RM患兒的最佳治療策略。

總之,臨床遇到睡眠相關(guān)呼吸功能不全患兒,且存在肌肉系統(tǒng)疾病者,應(yīng)注意考慮SEPN1-RM。無創(chuàng)正壓通氣治療SEPN1-RM引起的睡眠相關(guān)呼吸功能不全,治療效果良好,可減慢此病的進(jìn)展,避免其早期發(fā)生呼吸、循環(huán)衰竭,避免猝死。