李新軍 曹玲莉 黃鳳姨 邱琦 鄧科蘭 吳展陵

2020年WHO報(bào)道的750萬(wàn)新發(fā)結(jié)核病病例中,16%為肺外結(jié)核,其中結(jié)核性胸膜炎發(fā)病率僅次于淋巴結(jié)核[1]。在我國(guó),結(jié)核性胸膜炎是胸腔積液的主要原因[2],其易形成纖維蛋白層,進(jìn)而導(dǎo)致胸膜增厚、粘連,如果經(jīng)久不愈,嚴(yán)重者可出現(xiàn)胸廓塌陷、胸廓畸形等并發(fā)癥,使這類患者生活質(zhì)量降低[3]。胸部CT可發(fā)現(xiàn)胸膜粘連,但其識(shí)別纖維分隔的敏感性及特異性較低。胸腔鏡不僅可治療包裹性胸腔積液、膿胸等病變,且可準(zhǔn)確、直觀的識(shí)別胸膜粘連嚴(yán)重程度[4],但其為有創(chuàng)操作,不適合在臨床上大范圍開展。需尋找一種廉價(jià)、易于操作且無(wú)創(chuàng)的指標(biāo)來(lái)早期識(shí)別結(jié)核性胸膜炎患者的胸膜粘連及其粘連程度。

纖維蛋白原/白蛋白比值(fibrinogen to albumin ratio, FAR)是基于纖維蛋白原(fibrinogen,Fib)和白蛋白(albumin,Alb)被提出的新型標(biāo)記物,已被證實(shí)與多種惡性腫瘤[5-7]、急性冠脈綜合征[8]及新冠病毒肺炎[9]等疾病的預(yù)后相關(guān)。由于FAR計(jì)算中使用的變量(Fib、Alb)均參與結(jié)核性胸膜炎患者胸膜粘連的形成[10,11],因此認(rèn)為FAR與胸膜粘連有相關(guān)性。本研究旨在探討FAR對(duì)結(jié)核性胸膜炎患者胸膜粘連的預(yù)測(cè)價(jià)值及其與胸膜粘連嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

資料與方法

一、研究設(shè)計(jì)及研究人群

選取自2019年9月至2021年12月在孝感市中心醫(yī)院因“胸腔積液”行胸腔鏡檢查,術(shù)后病理學(xué)診斷為結(jié)核性胸膜炎的111名住院患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)內(nèi)科胸腔鏡下取胸膜活組織標(biāo)本病理有典型的結(jié)核性肉芽腫改變;(2)一般資料及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)其他原因所致胸腔積液;(2)各種原因無(wú)法行胸腔鏡檢查者。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則,并獲得孝感市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(XGLY2022-07-01)。

按照內(nèi)科胸腔鏡下的胸膜粘連程度結(jié)合劉凌等人[12]文獻(xiàn)中的分級(jí)方法進(jìn)行胸膜粘連嚴(yán)重程度分級(jí):0級(jí),胸膜可見(jiàn)充血腫脹、散在結(jié)節(jié),但胸膜腔內(nèi)無(wú)胸膜粘連;1級(jí),胸膜腔內(nèi)可見(jiàn)1～3條可鈍性分離的疏松薄膜粘連帶;2級(jí),胸膜腔的任意一個(gè)區(qū)域有3條及以上,鈍性即可分離的胸膜粘連帶,整個(gè)胸膜腔尚可顯露;3級(jí),鏡下的每個(gè)胸腔內(nèi)區(qū)域均有散在的粘連帶,部分胸腔因胸膜腔粘連而不能顯露,分離胸膜粘連時(shí)可出現(xiàn)胸膜損傷或出血;4 級(jí),大部分胸膜腔由于粘連而不能顯露,分離胸膜粘連時(shí)可出現(xiàn)胸膜出血或損傷。胸膜粘連嚴(yán)重程度分度:0 級(jí)為無(wú)胸膜粘連,1～2 級(jí)為輕度胸膜粘連,3～4級(jí)為重度胸膜粘連。

二、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。非正態(tài)分布定量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn),用M(P25,P75)表示;定性資料采用卡方檢驗(yàn),用n(%)表示;使用Spearman秩相關(guān)系數(shù)計(jì)算各指標(biāo)與胸膜粘連程度的相關(guān)性;制受試者工作曲線計(jì)算cut-off值、敏感度、特異度及曲線下面積(Area under curve,AUC);以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果

胸膜粘連組和無(wú)胸膜粘連組患者的一般資料和實(shí)驗(yàn)室特征(表1)所示。共納入111位結(jié)核性胸膜炎患者,中位年齡54(41～67)歲,男性占比67.6%,有70.27%患者合并胸膜粘連;兩組間患者性別、年齡及血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。與無(wú)胸膜粘連患者相比,有粘連的患者病程更長(zhǎng),血清腺苷脫氨酶(adenosine deaminase,ADA)含量、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、Fib、FAR均更高,而Alb水平降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 粘連組和無(wú)粘連組的一般資料和實(shí)驗(yàn)室特征比較[n(%)/M(P25,P75)]

二、胸腔鏡下患者胸膜粘連程度的判定

根據(jù)上述胸膜粘連的判定標(biāo)準(zhǔn),無(wú)胸膜粘連33例;輕度胸膜粘連29例,其中判定為 1級(jí)的13例,2級(jí)的16例;重度胸膜粘連49例,判定為3級(jí)的25例,4級(jí)的24例。

三、各指標(biāo)與胸膜粘連程度的相關(guān)性

病程、血清ADA、Fib、CRP、FAR與胸膜粘連程度呈正相關(guān),而Alb與胸膜粘連程度呈負(fù)相關(guān),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中FAR與胸膜粘連程度的相關(guān)性最強(qiáng)(Rho=0.349,P<0.001),結(jié)果(見(jiàn)表2)。

表2 不同指標(biāo)與胸膜粘連程度的相關(guān)性

四、各指標(biāo)對(duì)胸膜粘連的預(yù)測(cè)價(jià)值

在預(yù)測(cè)結(jié)核性胸膜炎患者發(fā)生胸膜粘連方面,FAR的預(yù)測(cè)價(jià)值最高(AUC=0.754,95%CI0.661～0.848,P<0.001),當(dāng)其最佳臨界值為14.55時(shí),預(yù)測(cè)胸膜粘連的敏感度為70.5%,特異度為87.9%(見(jiàn)圖1、2、表3)。

圖1 ADA、FAR、Fib、CRP、病程的ROC曲線對(duì)胸膜粘連的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖2 Alb的ROC曲線對(duì)胸膜粘連的預(yù)測(cè)價(jià)值

表3 各指標(biāo)預(yù)測(cè)胸膜粘連的最佳臨界值及受試者工作特征曲線

五、不同F(xiàn)AR水平胸膜粘連發(fā)生情況

納入111例結(jié)核性胸膜炎患者中,無(wú)胸膜粘連患者33人,其中87.9%(29/33)患者FAR≤14.55; FAR>14.55的患者共59人,其中發(fā)生重度粘連的人數(shù)最多(37/59,62.7%),結(jié)果(見(jiàn)表4)。

表4 不同F(xiàn)AR水平胸膜粘連發(fā)生情況[n(%)]

討 論

結(jié)核性胸膜炎患者的胸腔積液中含大量纖維蛋白,易形成纖維蛋白網(wǎng)結(jié)構(gòu),如患者就診延遲、抽液不及時(shí)或治療不徹底,可出現(xiàn)包裹性胸腔積液、膿胸、胸廓畸形等情況,影響患者生活質(zhì)量[13]。因而識(shí)別胸膜粘連嚴(yán)重程度并進(jìn)行早期干預(yù),減少包裹性胸腔積液及嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生,對(duì)結(jié)核性胸膜炎患者的預(yù)后管理十分重要。

胸膜粘連的判斷早期通過(guò)胸部影像學(xué)來(lái)識(shí)別,但其敏感性較低,且不直接,易受儀器和人為主觀判斷干擾[14]。胸腔鏡可直觀的判斷胸膜粘連程度,結(jié)果較胸部CT可靠,但因其操作技術(shù)要求及設(shè)備限制,無(wú)法作為常規(guī)篩查手段在臨床開展。本研究發(fā)現(xiàn)在確診結(jié)核性胸膜炎前,即有半數(shù)以上患者存在不同程度胸膜粘連,內(nèi)科胸腔鏡下發(fā)現(xiàn)有70.3%的患者有胸膜粘連,其中重度粘連占44.1%(49/111)。既往對(duì)結(jié)核性胸膜炎患者胸膜粘連的相關(guān)因素研究頗多,但結(jié)論不盡相同。在本研究中,胸膜粘連組患者CRP水平明顯高于無(wú)胸膜粘連組,提示胸膜粘連與結(jié)核性胸膜炎局部嚴(yán)重炎癥反應(yīng)有關(guān),以往文獻(xiàn)[15]也證實(shí)了這一點(diǎn)。纖維蛋白是形成胸膜粘連的重要物質(zhì)之一,因而作為其前身的纖維蛋白原與胸膜粘連程度的相關(guān)性毋庸置疑,這在文獻(xiàn)中已報(bào)道[11]。本研究結(jié)果顯示,在未經(jīng)抗結(jié)核及反復(fù)抽液治療患者中,隨病程延長(zhǎng)胸膜粘連程度加重,這與Yu等人[16]的觀點(diǎn)一致,但此類相關(guān)研究較少,機(jī)制目前尚不清楚。除此之外,本研究還發(fā)現(xiàn)血清ADA及Alb與胸膜粘連嚴(yán)重程度也有相關(guān)性,雖然相關(guān)性不強(qiáng),但差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FAR是通過(guò)血清Fib和Alb計(jì)算而來(lái),如前所述,其被認(rèn)為是一種全身炎癥標(biāo)記物,可預(yù)測(cè)多種惡性腫瘤及心血管疾病的預(yù)后,在本研究中,FAR與結(jié)核性胸膜炎患者的胸膜粘連嚴(yán)重程度相關(guān),且相關(guān)性強(qiáng)于以往已被證實(shí)與胸膜粘連嚴(yán)重程度相關(guān)的因素,如患病病程及CRP(Rho 0.349vs0.301vs0.278,P<0.05);且FAR對(duì)胸膜粘連的預(yù)測(cè)價(jià)值也高于研究中納入的任一指標(biāo)(AUC=0.754,P<0.001),當(dāng)cut-off值為14.55時(shí),其擁有區(qū)別結(jié)核性胸膜炎粘連與無(wú)粘連最佳的敏感度和特異度。因而筆者認(rèn)為使用FAR來(lái)預(yù)測(cè)胸膜粘連似乎比傳統(tǒng)指標(biāo)更有價(jià)值。在FAR>14.55的59名患者中,有55人存在胸膜粘連,且大部分(37/59,62.7%)已為重度粘連,說(shuō)明對(duì)于FAR高于最佳臨界值的結(jié)核性胸膜炎患者,需高度警惕重度胸膜粘連的可能性,在無(wú)法行胸部CT或胸腔鏡了解胸膜粘連的情況下,應(yīng)盡早抽吸胸腔積液、規(guī)律抗結(jié)核藥物治療或必要時(shí)胸腔內(nèi)注射尿激酶達(dá)到溶解和裂解纖維蛋白及纖維分隔,清除胸膜粘連、降低胸腔積液的黏稠度[17],改善患者預(yù)后。

綜上所述,FAR作為一種簡(jiǎn)單而廉價(jià)的可預(yù)測(cè)胸膜粘連嚴(yán)重程度的新型生物標(biāo)記物,在結(jié)核性胸膜炎中具有很強(qiáng)的應(yīng)用可能性,但我們的研究未設(shè)置對(duì)照組,且研究樣本量過(guò)少,限制了結(jié)果的通用性,比如對(duì)于重度營(yíng)養(yǎng)不良及本身有凝血功能障礙的患者,FAR是否還具有同樣的預(yù)測(cè)價(jià)值,這都需要未來(lái)進(jìn)行大量的大樣本對(duì)照研究,以明確FAR在預(yù)測(cè)結(jié)核性胸膜炎患者胸膜粘連程度的應(yīng)用價(jià)值。