李昌金，顧昊煜，江天行，郭志福

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是一種慢性進(jìn)行性疾病，約占總?cè)丝诘?%～4%［1］，隨著人口老齡化的加劇，患病人數(shù)在逐年上升［2］。有研究表明，AF 是由源自肺靜脈的重復(fù)快速放電而觸發(fā)，并在肺靜脈-左心房交界處的肺靜脈前庭及心房體內(nèi)形成微折返回路產(chǎn)生顫動(dòng)樣傳導(dǎo)［3］。AF 早期是一種孤立的電活動(dòng)紊亂問(wèn)題，但陣發(fā)性AF 對(duì)心房的影響是累積的，會(huì)導(dǎo)致心房重構(gòu)，逐漸發(fā)展成持續(xù)性AF，這種進(jìn)展會(huì)增加心梗、深靜脈血栓和心衰的發(fā)生率［4］。據(jù)推測(cè)，早期通過(guò)環(huán)肺靜脈消融達(dá)到肺靜脈-左心房隔離（pulmonary vein isolation，PVI，簡(jiǎn)稱肺靜脈隔離）作為陣發(fā)性AF 患者使用AADs 之前的初始治療可能有臨床優(yōu)勢(shì)。盡管目前指南建議使用抗心律失常藥物（antiarrhythmic drugs，AADs）作為有癥狀的陣發(fā)性AF 患者的最初療法［5-6］，但AADs 治療存在很多不良反應(yīng)及效果局限性［7-8］。與AADs 相比，PVI 在維持竇性心律、預(yù)防AF 復(fù)發(fā)、提高藥物藥效以及提升患者生活質(zhì)量方面有明顯優(yōu)勢(shì)［9-11］。

若兩點(diǎn)間距離為r,則3*3式密碼封閉圖形面積和占據(jù)屏幕的空間面積均為4r2；八邊形密碼的封閉圖形面積為(2+1)r2，占據(jù)屏幕的空間面積為(2+3)r2；正三角形式密碼的封閉圖形面積為(9r2/4，占據(jù)屏幕的空間面積為(9)r2/2；等腰直角三角形式密碼的封閉圖形面積為4r2，占據(jù)屏幕的空間面積為8r2；弦圖式密碼的封閉圖形面積為10r2，若其各條邊都與屏幕方向垂直或平行，則占據(jù)屏幕的空間面積為16r2，若以其最外圍的鄰近兩點(diǎn)連線作為平行于屏幕其中一邊方向的邊，則占據(jù)屏幕的空間面積為10r2。

在我國(guó)，PVI 目前有2 種常用方法，分別為經(jīng)導(dǎo)管射頻消融（radiofrequency catheter ablation，RFA，簡(jiǎn)稱射頻消融）和冷凍球囊消融（cryoballoon ablation，CBA）。CBA 和RFA 的主要區(qū)別為其應(yīng)用方法和能量來(lái)源，RFA 以逐點(diǎn)模式應(yīng)用射頻電流加熱細(xì)胞致其死亡；CBA 利用球囊中制冷劑以低溫能量冷凍病變部位。與RFA 相比，CBA 無(wú)需重復(fù)消融，操作簡(jiǎn)單，不會(huì)發(fā)生導(dǎo)管移位，可以保護(hù)正常組織結(jié)構(gòu)，且不良事件的發(fā)生率較低［12］。本研究對(duì)2010 年1 月至2021 年11 月發(fā)表的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trials，RCTs）進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析，以探討CBA 與AADs 作為陣發(fā)性AF 患者初步治療方法的有效性和安全性差異。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

1.1.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索PubMed （Medline）、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，查找有關(guān)CBA 與AADs 作為初始方法治療陣發(fā)性AF效果比較的對(duì)照性研究。中文檢索詞包括冷凍球囊消融、抗心律失常藥物、陣發(fā)性房顫、初始治療等；英文檢索詞包括cryoballoon ablation，antiarrhythmic drugs，atrial fibrillation 等。檢索式以主題詞與自由詞相結(jié)合為策略，檢索時(shí)間為2010 年1 月至2021 年11 月。

1.1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機(jī)分組的對(duì)照研究；②研究對(duì)象為陣發(fā)性AF 患者，年齡＞18 歲，既往未接受過(guò)AADs或手術(shù)治療AF；③CBA 組治療方式采用CBA，AADs 組采用AADs；④患者樣本量、年齡、國(guó)家地區(qū)不限。（2）文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①若多篇文章來(lái)自同一研究，選擇數(shù)據(jù)最全者納入研究；②研究對(duì)象為非陣發(fā)性AF 患者；③只有試驗(yàn)組信息，未進(jìn)行對(duì)照研究；④試驗(yàn)組初始治療方法除CBA 外，合用其他治療方法；⑤無(wú)法獲得原始數(shù)據(jù)或報(bào)告信息量不足，文獻(xiàn)無(wú)法進(jìn)行利用。

1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 手冊(cè)推薦的RCTs 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，由2 名研究員獨(dú)立提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)并進(jìn)行交互核對(duì)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)包括7 項(xiàng)內(nèi)容：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實(shí)施者和參與者雙盲、結(jié)局評(píng)估中的盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來(lái)源。每項(xiàng)內(nèi)容分為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”進(jìn)行判斷。提取研究的基本信息：第一作者及發(fā)表年份、樣本量、患者平均年齡、納入患者主要特點(diǎn)（高血壓、糖尿病、左心室射血分?jǐn)?shù)、左心房直徑、冠心病等）、隨訪時(shí)間、12 個(gè)月成功率（即患者經(jīng)治療后既未復(fù)發(fā)也未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)）、復(fù)發(fā)率、各類嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生類型及發(fā)生例數(shù)等。

2.1.3 Cryo-FIRST 研究（NCT01803438）［15］CBA組使用23 mm 或28 mm 第二代冷凍球囊消融導(dǎo)管。AADs 組根據(jù)每家醫(yī)院的臨床實(shí)踐和2012 年歐洲心臟學(xué)會(huì)AF 管理指南，患者接受Ⅰ類或Ⅲ類AADs治療。但由于胺碘酮具有潛在的心外毒性，因此不鼓勵(lì)使用。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2.1.2 EARLY-AF 研究（NCT02825979）［14］CBA組使用23 mm 或28 mm 冷凍球囊進(jìn)行肺靜脈隔離。AADs 組根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況，確定每位患者AADs的選擇（未提供具體藥物信息）。

2.2.3 嚴(yán)重不良事件發(fā)生率 納入的研究中有4篇［11,13-15］報(bào)道了患者的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率，因無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0，P=0.32），選擇固定性效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，CBA 組與AADs 組的嚴(yán)重不良事件總發(fā)生率及各項(xiàng)不良事件（卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、心包填塞、心梗、持續(xù)性膈神經(jīng)麻痹、死亡）發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)圖5。

孵化器評(píng)價(jià)評(píng)級(jí)，是為了鼓勵(lì)并引導(dǎo)孵化器更好地實(shí)現(xiàn)其功能定位，營(yíng)造自主創(chuàng)新環(huán)境，發(fā)展高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)，加快科技成果轉(zhuǎn)化，培育創(chuàng)業(yè)者和科技型中小企業(yè)，促進(jìn)區(qū)域科技創(chuàng)新和經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和納入文獻(xiàn)情況

2.1.4 STOP AF First 研 究（NCT03118518）［13］CBA 組接受第二代冷凍球囊（Arctic Front Advance心臟冷凍消融導(dǎo)管，美敦力）肺靜脈隔離。AADs 組使用Ⅰ類或Ⅲ類AADs 進(jìn)行治療，并根據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)2014 年AF 治療指南在90 d 內(nèi)改變藥物劑量和方案，之后不鼓勵(lì)進(jìn)一步改變。允許使用β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑或二者同時(shí)使用。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

圖2 納入RCTs 的Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

表1 納入研究的基線情況

2.1.1 STOP AF 研究（NCT00523978）［11］CBA 組均接受Arctic Front?冷凍導(dǎo)管消融術(shù)。AADs 組隨機(jī)接受氟卡尼、普羅帕酮或索他洛爾治療。根據(jù)2006 年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)AF 治療指南，在批準(zhǔn)的范圍內(nèi)優(yōu)化了藥物劑量，并排除了多非利特和胺碘酮類藥物。

利用RevMan 5.3 進(jìn)行Meta 分析。前瞻性隊(duì)列研究的二分類變量用風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratio，RR）及其95%CI表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)結(jié)合I2。若I2＜50%，提示各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%，則提示結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。利用漏斗圖對(duì)研究的發(fā)表偏倚情況進(jìn)行分析。

引進(jìn)戰(zhàn)略投資者，積極探索新機(jī)制。集團(tuán)于2016年8月引進(jìn)中國(guó)農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)發(fā)展基金與中國(guó)信達(dá)資產(chǎn)管理公司作為戰(zhàn)略投資者，實(shí)現(xiàn)股權(quán)結(jié)構(gòu)由單一到多元的優(yōu)化轉(zhuǎn)變，優(yōu)化了集團(tuán)資產(chǎn)結(jié)構(gòu)。企業(yè)法人治理結(jié)構(gòu)也得到進(jìn)一步完善。

3.將原實(shí)驗(yàn)中的“在瓶?jī)?nèi)放入少量的水”改為“放入少量的酒精”，因?yàn)榫凭讚]發(fā)，塞子沖出時(shí)白霧產(chǎn)生得較多，實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象明顯。

文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。根據(jù)檢索策略，初檢文獻(xiàn)961 篇；根據(jù)本次研究目的、文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)再次篩選，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共4 篇［11,13-15］。納入陣發(fā)性AF 患者969 例，其中CBA 組528 例，AADs 組441 例。文獻(xiàn)基線情況見(jiàn)表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

2.2 Meta 分析

2.2.1 復(fù)發(fā)率 納入的研究中有3 篇［13-15］報(bào)道了患者的AF 復(fù)發(fā)率，因無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0，P=0.59），選擇使用固定性效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，CBA 組的患者復(fù)發(fā)率低于AADs 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.59，95%CI：0.49～0.71，P＜0.001）。見(jiàn)圖3。

圖3 CBA 組和AADs 組患者復(fù)發(fā)率的對(duì)比森林圖

2.2.2 12 個(gè)月成功率 納入的研究中有2 篇［11,13］報(bào)道了患者的AF 復(fù)發(fā)率，由于存在異質(zhì)性（I2=96%，P＜0.001），為減少偏倚，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，CBA 組與AADs 組的12 個(gè)月成功率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=3.87，95%CI：0.45～33.53，P=0.22）。見(jiàn)圖4。

圖4 CBA 組和AADs 組患者12 個(gè)月成功率的對(duì)比森林圖

EV=0.022 6×CP+0.040 7×EE+0.019×CF+0.017 7×NFE±0.2MJ/kg DM

圖5 CBA 組和AADs 組患者嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率的對(duì)比森林圖

2.3 發(fā)表偏倚

納入的4 篇文獻(xiàn)［11,13-15］，由于研究數(shù)量有限，漏斗圖較稀松，但總體對(duì)稱性較好，提示發(fā)表偏倚較小。見(jiàn)圖6。

圖6 CBA 組和AADs 組患者嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率的漏斗圖

3 討論

維持竇性心律可以有效地防止AF 對(duì)心臟解剖結(jié)構(gòu)和生理功能的進(jìn)行性損害［16］。有研究表明，陣發(fā)性AF 患者早期控制心律可以降低遠(yuǎn)期心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［17］。本研究直接比較CBA 和AADs 作為陣發(fā)性AF 的初始治療手段，分析后發(fā)現(xiàn)CBA 在降低復(fù)發(fā)率、維持陣發(fā)性AF 患者竇性心律方面優(yōu)于AADs，而二者在嚴(yán)重不良事件發(fā)生率方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率方面，CBA 組持續(xù)性膈神經(jīng)麻痹的發(fā)生率較高，為1.65%，遠(yuǎn)高于AADs 組的0.003%。CBA 組持續(xù)性膈神經(jīng)麻痹發(fā)生率較高可能是由于操作不當(dāng)導(dǎo)致的冷凍表面積過(guò)大和損傷過(guò)深［18］。

在安全性方面，RFA 與AADs 治療陣發(fā)性AF的對(duì)照試驗(yàn)（MANTRA-PAF）觀察到，使用RFA 作為AF 初始治療的患者死亡率較高，故而對(duì)其作為初始治療的方式提出質(zhì)疑［19-21］。薈萃分析提示在死亡率或其他嚴(yán)重不良事件發(fā)生率上，CBA 組與AADs 組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這為CBA 作為陣發(fā)性AF 患者的初始治療方法提供了重要依據(jù)。雖然指南建議應(yīng)在1～2 種AADs 治療失敗后再進(jìn)行導(dǎo)管消融［5］，但由于AADs 的不良反應(yīng)及可能導(dǎo)致心外不良反應(yīng)和嚴(yán)重的心律失常［10］，很多患者對(duì)終身服藥有抗拒心理。薈萃分析顯示AADs 治療陣發(fā)性AF 會(huì)有30%～68% 的患者復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)高于初始使用CBA 治療14%～43% 的復(fù)發(fā)率，且二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可以給臨床醫(yī)生更多的參考依據(jù)，以CBA 作為陣發(fā)性AF 患者的初始治療方式。

但本研究仍存在一定的局限性，首先，僅納入隨機(jī)對(duì)照研究，而將數(shù)量較多的回顧性研究排除在外，因此僅有4 項(xiàng)研究符合納入條件，導(dǎo)致在12 個(gè)月成功率方面有較大的異質(zhì)性。本研究納入的4 篇研究均為前瞻性研究，比起回顧性分析，前瞻性研究可以更好地比較CBA 與AADs 在療效上的差異［22］。其次，對(duì)嚴(yán)重不良事件的亞組分析可以用更多的樣本量進(jìn)一步分析，這可以更好地評(píng)估特定不良事件的意義。這些試驗(yàn)中的隨訪時(shí)間限制在12 個(gè)月，因此無(wú)法對(duì)初始行CBA 的陣發(fā)性AF患者的療效和并發(fā)癥進(jìn)行長(zhǎng)期定性。這是一個(gè)需要進(jìn)一步研究的重要問(wèn)題。

此外，由于胺碘酮存在潛在的心外毒性［23-24］，其并未納入這4 項(xiàng)RCTs 研究。但胺碘酮是AF 患者恢復(fù)和維持正常竇性心律最有效的藥物之一［25-26］。然而在這4 項(xiàng)研究中并未使用胺碘酮，而只將最先進(jìn)的CBA（第2 代CBA）和療效最低的AADs 進(jìn)行對(duì)比。在未來(lái)的研究中，使用小劑量的胺碘酮可以考慮作為AF 的初始治療方法，建議將其與CBA 進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。另外，本研究納入的患者相對(duì)較年輕，平均年齡不超過(guò)62 歲，均無(wú)或僅有輕微的心血管疾病。因此尚不清楚本研究分析結(jié)果是否可以應(yīng)用于高齡患者或伴有嚴(yán)重結(jié)構(gòu)性心臟病的AF 患者。隨著全世界人口老齡化的發(fā)展，需要對(duì)老年患者進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。