陳婷婷 高靜 柏丁兮 劉銳芮 陳昕羽 張露露 羅歡

深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)是指血液在深靜脈內(nèi)的異常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙，DVT脫落可引起致命性肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[1]。 靜 脈 血 栓 栓 塞 癥 (venous thromboembolism，VTE)是DVT和PE的總稱。流行病學(xué)研究顯示， 全球每年約有1000萬新增VTE患者，VTE已經(jīng)成為繼急性心肌梗死和腦卒中后第三大代表性血管性疾病[2]。大量研究證明，對(duì)住院患者常規(guī)進(jìn)行DVT預(yù)防可以降低其發(fā)生率和病死率[3-4]?！吨袊?guó)血栓性疾病防治指南》《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》推薦DVT高風(fēng)險(xiǎn)患者均應(yīng)采用機(jī)械設(shè)施來預(yù)防DVT[5-6]。其中間歇充氣加壓裝置（intermittent pneumatic compression，IPC)因其操作方便、效果明顯等優(yōu)勢(shì)，已被臨床廣泛應(yīng)用[7-9]。IPC通過周期性充放氣模擬人體活動(dòng)時(shí)肌肉對(duì)靜脈的壓迫，減輕靜脈血液淤滯。既往研究表明，IPC能使DVT的發(fā)生率降低60%，且輔助或者單獨(dú)使用均不增加出血事件發(fā)生率[10-11]。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)IPC使用的效果、原則和意見基本趨于一致。但對(duì)IPC具體使用方案仍存在較大差異，如日本循環(huán)工作組指南建議，臥床患者應(yīng)持續(xù)使用24 h[12]；美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Chest Physicians, ACCP)推薦臥床患者使用≥18 h[13]；Giddings等[14]推薦IPC每次使用≥2 h，能有效降低DVT的發(fā)生率。一項(xiàng)針對(duì)骨科術(shù)后DVT患者的Meta分析結(jié)果顯示，IPC使用時(shí)長(zhǎng)為80~360 min/d的干預(yù)方案在降低DVT發(fā)生率上優(yōu)于使用時(shí)長(zhǎng)≤60 min/d[15]。傳統(tǒng)Meta分析常受限于兩兩干預(yù)措施對(duì)比，而網(wǎng)狀Meta分析可實(shí)現(xiàn)不同干預(yù)措施之間的直接和間接比較，并能通過排序得到優(yōu)勢(shì)治療方案[16]。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法比較不同IPC的使用方案對(duì)預(yù)防住院患者DVT的臨床效果，旨在為精準(zhǔn)化IPC使用方案提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（non-randomized controlled trial，non-RCT）。②研究對(duì)象。 住院患者，年齡≥18歲。③干預(yù)措施。治療組和對(duì)照組分別為采用不同干預(yù)時(shí)間或頻次的IPC進(jìn)行DVT預(yù)防。④結(jié)局指標(biāo)。 主要指標(biāo)為DVT發(fā)生率，次要指標(biāo)為纖維蛋白原。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：非中、英文文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；無法獲取全文信息或結(jié)局指標(biāo)不明確的文獻(xiàn)；研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)有嚴(yán)重缺陷；綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告和系統(tǒng)評(píng)價(jià)類文章。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、CINAHL、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WanFang Data），檢索時(shí)間均為建庫至2022年4月，檢索住院患者使用IPC預(yù)防DVT相關(guān)研究，結(jié)局指標(biāo)為DVT發(fā)生率、纖維蛋白原。檢索詞為主題詞和自由詞相結(jié)合，此外，通過追溯納入研究的參考文獻(xiàn)以補(bǔ)充相關(guān)研究。中文數(shù)據(jù)庫檢索策略：（“間歇充氣加壓”O(jiān)R“循環(huán)壓力泵”）AND（“時(shí)間”O(jiān)R“頻次”）；英文數(shù)據(jù)庫檢索策略：(intermittent pneumatic compression OR sequential pneumatic compression OR automatic pneumatic compression OR circulating pressure pump OR A-V impulse system OR venous pump) AND ( us*time OR frequency OR duration OR strateg* OR method OR treatment)。具體檢索策略以PubMed為例，見框1。

框1 PubMed檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2位研究人員嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料并進(jìn)行交叉核對(duì)，如有意見不一致時(shí)，則通過與第三方協(xié)商決定。若納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)資料不完整，盡量聯(lián)系原作者獲取。通過閱讀文題和摘要初篩，剔除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，閱讀全文最終確定是否納入文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)提取表的內(nèi)容包括：①文獻(xiàn)基本信息。題目、第一作者、雜志和發(fā)表年份等。②患者基線特征和干預(yù)方案。③文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵信息。④結(jié)局指標(biāo)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由2位研究人員獨(dú)立進(jìn)行納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)結(jié)果。使用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)（5.1.0版）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表對(duì)納入的RCT進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)[17-18]。non-RCT則按照非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)（NORS）評(píng)估條目對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)評(píng)價(jià)[19]。MINORS評(píng)估條目共12條，每一條分為0~2分，0分表示未報(bào)道；1分表示選擇性報(bào)道（缺乏相關(guān)信息）；2分表示充分報(bào)道。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量分級(jí)：其中總分為0~8分文獻(xiàn)等級(jí)為低質(zhì)量，9~16分為中等質(zhì)量，17~24分為高質(zhì)量。本研究依照MINORS評(píng)價(jià)表只納入中高等質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)入Meta分析。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法

應(yīng)用Stata 15.1軟件進(jìn)行基于頻率學(xué)的數(shù)據(jù)分析，最后繪制網(wǎng)狀圖、概率排序圖和漏斗圖等。計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference, MD)和95%置信區(qū)間 (confidence interval，CI)作為效應(yīng)量指標(biāo)，使用I2判斷異質(zhì)性。二分類資料采用比值比 （OR）及95%CI作為效應(yīng)量指標(biāo)。使用節(jié)點(diǎn)分析進(jìn)行非一致性檢驗(yàn)，若P>0.05，認(rèn)為直接與間接比較結(jié)果一致。當(dāng)直接與間接比較證據(jù)不一致時(shí)，使用RevMan5.3進(jìn)行直接分析。通過累計(jì)排序概率圖下面積大小呈現(xiàn)每個(gè)干預(yù)方案成為最佳干預(yù)的可能性，曲線下面積越大表示該干預(yù)方案效果越好[20]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初步檢索共獲得文獻(xiàn)1883篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入11個(gè)原始研究，包括1359例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

本研究共納入文獻(xiàn)11[21-31]篇，其中7[21-27]項(xiàng)為RCT，4項(xiàng)[28-31]為non-RCT。所有研究中患者均使用IPC預(yù)防DVT，同時(shí)給予常規(guī)護(hù)理。納入研究的基本特征見表1。共7篇[21-27]為RCT研究，其中有2篇[21,27]描述了隨機(jī)方法；有1篇[22]采用分配隱藏；有一篇[21]采用雙盲；所有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)均完整。質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。4項(xiàng)研究[28-31]為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表2 納入non-RCT研究MINORS評(píng)價(jià)結(jié)果（分）

圖2 納入RCT研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的網(wǎng)狀關(guān)系圖

網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖中點(diǎn)與線的大小與研究數(shù)量成正比，即線條越粗比較這兩個(gè)使用方案的研究越多。DVT發(fā)生率指標(biāo)的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖顯示，干預(yù)方案11種，形成閉合環(huán)4個(gè)。纖維蛋白原水平指標(biāo)的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖顯示，干預(yù)方案6種，形成閉合環(huán)5個(gè)。不同IPC使用方案的網(wǎng)狀關(guān)系見圖3。

圖3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4.1 DVT發(fā)生率 共納入10項(xiàng)[21-27,29-31]研究，包括1209例患者。節(jié)點(diǎn)分析模型結(jié)果提示直接比較和間接比較結(jié)果一致（P=0.75）。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：不同IPC使用方案之間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.5，表3）。排序結(jié)果顯示：“每次240 min，每天2次”（SUCRA=82.4%）；“每次40 min，每天2次”（SUCRA=75.8%）；“每次120 min，每天3次”（SUCRA=68.6%）排序前3位，見圖4。

圖4 DVT發(fā)生率比較SUCRA排序圖

表3 不同IPC使用方案預(yù)防DVT發(fā)生率效果比較的聯(lián)賽圖

2.4.2 纖維蛋白原 共納入5項(xiàng)[22,24,25,28-29]研究，包括682例患者。節(jié)點(diǎn)分析模型結(jié)果提示直接比較和間接比較結(jié)果一致（P=0.46）。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：“每次240 min，每天2次 ”（SMD=-1.17,95%CI: -1.63~-0.71）、“每次40 min，每天2次”（SMD=-1.09, 95%CI: -1.42~-0.77）和“每次120 min，每天1次”（SMD=-0.94, 95%CI: -1.50~-0.38）的IPC使用方案均優(yōu)于常規(guī)使用方案“每次30 min，每天1次”，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。排序結(jié)果顯示：“每次240 min，每天2次”（SUCRA=90.5%）、“每次40 min，每天2次”（SUCRA=81.5%）、“每次120 min，每天3次”（SUCRA=68.0%）排序前三位，見圖5。

圖5 纖維蛋白原比較SUCRA排序圖

表4 不同IPC治療方案降低纖維蛋白原效果比較的聯(lián)賽圖

2.4.3 聚類分析排序 采用聚類分析將5種方案分成2類，“每次240 min，每天2次”使用方案效果較好為最優(yōu)推薦，見圖6。

圖6 DVT-發(fā)生率、纖維蛋白原兩結(jié)局聚類分析排序

2.5 發(fā)表偏倚分析

對(duì)DVT發(fā)生率進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，結(jié)果顯示多數(shù)分散點(diǎn)位于漏斗圖的中部偏上區(qū)域，圓點(diǎn)基本呈散在對(duì)稱，可能存在小樣本效應(yīng)，見圖7。

圖7 基于DVT發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖

3 討論

住院患者常因疾病或治療方式增加臥床時(shí)間，因活動(dòng)量減少出現(xiàn)血液循環(huán)緩慢，從而增加DVT發(fā)生率[32-35]。DVT的典型表現(xiàn)為患肢腫脹和疼痛等，影響患者舒適和情緒，不利于疾病的恢復(fù)[36]。同時(shí)，DVT易并發(fā)致命性的肺栓塞、栓塞后綜合征等嚴(yán)重的并發(fā)癥，威脅患者的生命安全，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[37]。DVT預(yù)防包括基礎(chǔ)預(yù)防、物理預(yù)防及藥物預(yù)防，其中因IPC是通過周期性充放氣模擬人體活動(dòng)肌肉對(duì)靜脈的壓迫，從根本上解決由血液循環(huán)緩慢造成的DVT，有效降低DVT發(fā)生率。多項(xiàng)研究顯示[38-39]，IPC可以降低住院患者DVT發(fā)生率和促進(jìn)纖維蛋白原溶解，與本研究結(jié)果一致。本研究旨在通過網(wǎng)狀Meta分析方法比較不同使用方案效果。得出IPC預(yù)防DVT最優(yōu)使用方案。

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量分析

本研究共納入11 篇[21-31]文獻(xiàn)，共涉及12種IPC使用方案?？紤]到可能影響研究結(jié)果的混雜因素，本研究排除了使用序貫加壓裝置（sequential compression devices，SCD）患者，僅納入使用間歇性充氣加壓裝置的住院患者。本研究納入文獻(xiàn)中各干預(yù)方案之間比較多來自間接比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，研究結(jié)果偏倚的可能性較小。此外，在進(jìn)行各研究的間接比較時(shí)，也考慮到了其方法學(xué)相似性和臨床相似性：①方法學(xué)相似性，納入研究均為臨床對(duì)照試驗(yàn)，納入研究的質(zhì)量也無較大的偏倚。②臨床相似性，由2位研究人員嚴(yán)格按照統(tǒng)一制定的納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，如納入的研究對(duì)象、場(chǎng)所和干預(yù)方案實(shí)施等方面。因此，本研究結(jié)論具有一定的可靠性。

3.2 不同IPC使用方案對(duì)住院患者DVT影響的效果比較

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：降低DVT發(fā)生率，不同IPC使用方案之間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與范志英等[40]的研究結(jié)果一致，這可能與納入研究的樣本量較小有關(guān)。國(guó)內(nèi)外指南和專家共識(shí)指出[12-14]，在患者耐受的情況下，推薦盡可能長(zhǎng)地持續(xù)使用IPC，可更有效地改善血液高凝狀態(tài)，降低DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但Zhang等[41]研究指出，在降低DVT發(fā)生率方面，與24 h內(nèi)間斷使用IPC相比較，持續(xù)24 h使用IPC并無明顯優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，由于臨床實(shí)踐中IPC設(shè)備的缺乏、患者數(shù)量大等原因，難以達(dá)到指南所推薦的≥18 h使用時(shí)間，因此選擇間斷使用IPC可能帶來更大有效率的獲益；促進(jìn)纖維蛋白原溶解：“每次240 min，每天2次”、“每次40min，每天2次”和“每次120 min，每天1次”的使用方案均優(yōu)于常規(guī)使用方案“每次30 min，每天1次”。Giddings等[14]研究證實(shí)IPC每次使用≥2 h，能有效促進(jìn)纖維蛋白原溶解，減輕血液循環(huán)高凝狀態(tài)。本研究結(jié)果與范志英等[41]研究結(jié)果相似，即延長(zhǎng)IPC的使用時(shí)長(zhǎng)、增加使用頻次能夠降低纖維蛋白原的濃度。概率排序結(jié)果顯示，據(jù)SUCRA優(yōu)劣排序均依次為“每次240 min，每天2次”、“每次40 min，每天2次”“每次120 min，每天3次”，表明“每次240 min，每天2次”IPC使用方案預(yù)防DVT效果較佳的可能性越大，故認(rèn)為“每次240 min，每天2次”可能是IPC的最佳使用方案。本研究得出“每次240 min，每天2次”“每次40 min，每天2次”“每次120 min，每天3次”排序前三位，與謝煜等[10]、楊晶慧等[15]結(jié)果一致，結(jié)果可信度高。聚類分析結(jié)果均顯示：“每次240min，每天2次”IPC使用方案在降低DVT發(fā)生率、促進(jìn)纖維蛋白原溶解方面均優(yōu)于其他方案。每次應(yīng)用IPC治療4 h即可預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT，可有效減輕術(shù)后早期下肢腫脹。綜上所述，“每次240min，每天2次”的IPC使用方案，可能帶來最大有效率的獲益，但該結(jié)論尚需更多大樣本、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

4 小結(jié)

本研究存在一些局限性。第一，納入的高質(zhì)量文獻(xiàn)數(shù)量較少。由于各研究樣本量小，本研究納入較高質(zhì)量的non-RCT，可以一定程度上彌補(bǔ)RCT數(shù)量不足的缺陷，但其方法學(xué)質(zhì)量相對(duì)RCT較低。第二，納入的研究雖然都是針對(duì)住院成人患者IPC使用方案，但由于不同疾病、不同地區(qū)、不同醫(yī)院醫(yī)療水平和藥物預(yù)防方案不一樣，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果存在一定異質(zhì)性。第三，本研究缺乏英文文獻(xiàn)，可能存在語言偏倚風(fēng)險(xiǎn)。本研究納入12種IPC使用方案，結(jié)果顯示，“每次240 min，每天2次”可能作為住院患者使用IPC預(yù)防DVT最有效方案，可為臨床護(hù)理人員使用IPC時(shí)選擇提供參考。因此，在臨床使用過程中需結(jié)合患者的年齡、疾病和治療方式選擇適宜的干預(yù)方案，以更好地預(yù)防DVT的發(fā)生。