倪春五

作者單位：安徽理工大學第一附屬醫(yī)院（淮南市第一人民醫(yī)院）風濕免疫科，安徽 淮南232000

成人斯蒂爾?。ˋOSD）是以發(fā)熱、一過性皮疹、關節(jié)炎或關節(jié)痛為主要臨床表現(xiàn)，伴有咽痛、肝脾淋巴結腫大、胸膜炎，外周血中性粒細胞升高等系統(tǒng)受累的臨床綜合征［1］，輕癥病人使用中小劑量糖皮質激素有效，可聯(lián)合使用免疫抑制劑，但臨床上部分病人以持續(xù)高熱為特征，伴有全身彌漫性橘紅色斑丘疹、關節(jié)炎，外周血白細胞明顯升高，炎癥指標紅細胞沉降率及C 反應蛋白（CRP）顯著升高，出現(xiàn)“細胞因子風暴”現(xiàn)象的全身炎癥反應［2-3］，對大劑量甚至沖擊劑量的糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑治療效果不佳，臨床上稱為難治性成人斯蒂爾病病人［4］。因此，積極尋找一種有效的治療方法，降低激素應用劑量，有效控制病人病情，減少不良反應的發(fā)生率，促進病人盡早恢復穩(wěn)定狀態(tài)［5］。本研究就激素聯(lián)合丙種球蛋白沖擊治療難治性成人斯蒂爾病的臨床療效進行分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取淮南市第一人民醫(yī)院風濕免疫科2019 年1 月至2021 年8 月收治的難治性AOSD病人30例為研究對象，其中男5例，女25例，年齡范圍20～70 歲，年齡（40±15）歲，26 例病人是經(jīng)過大于2 周大劑量≥2 mg·kg-1·d-1激素聯(lián)合免疫抑制劑治療病情無改善，4 例為激素治療難以減量。病人或其近親屬對研究知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 納入標準所有病人均符合日本Yamaguchi標準［6］，超過2 周大劑量≥2 mg·kg-1·d-1腎上腺糖皮質激素聯(lián)合1～2 種免疫抑制劑治療病情無改善，病人體溫未見明顯下降，實驗室各項指標未見明顯好轉，或者大劑量激素難以耐受減量，符合難治性AOSD診斷標準［7-8］。

1.3 排除標準所有病人均給予T 細胞酶聯(lián)免疫斑點法及胸部CT排除結核及其他感染性疾病，排除乙型病毒性肝炎，排除患有腫瘤、嚴重心臟、肺臟、腎臟等基礎性疾病病人，排除妊娠、哺乳期病人，排除患有精神類疾病病人［9-10］。

1.4 臨床及實驗室評價指標臨床表現(xiàn)：發(fā)熱（體溫＞37.3 ℃）、皮疹、關節(jié)腫痛、咽痛、淋巴結腫大、脾腫大、激素使用劑量。實驗室指標：白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、血沉、CRP、血清鐵蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶。觀察時間點：用藥前及用藥后第1、2、3、4、5 d，用藥后第2 周、1 月、2 月、3 個月、6 個月各項指標情況。

1.5 治療方案30 例病人均接受丙種球蛋白的沖擊治療，丙種球蛋白400 mg·kg-1·d-1（綠十字中國生物制品有限公司，批次AMC0129EG，批號S19993026）用滅菌注射用水溶解至規(guī)定容積靜脈滴注5 d，開始滴注速度為1.0 mL∕min（約20 滴∕分鐘）持續(xù)15 min 后若無不良反應，可逐漸加快滴速，最快滴注速度不得超過3.0 mL∕min（約60 滴∕分鐘）。同時給予甲潑尼龍2 mg·kg-1·d-1（輝瑞制藥有限公司，批次FA4614，批號H20130301）靜脈滴注2周，病情穩(wěn)定后激素逐漸減量。

1.6 安全性評估包括輸液反應，過敏反應，消化道反應，血糖，血壓，肝功能、腎功能損傷，感染等。

1.7 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，正態(tài)分布計量資料以表示，采用重復測量方差分析，計數(shù)資料用例（%）表示，兩組獨立樣本率比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 實驗室各指標變化情況治療后5 d與治療前相比，病人血沉、CRP、白細胞計數(shù)均有下降，其中CRP下降更明顯（P＜0.05）。治療后2周、1月、2月、3個月、6 個月與治療前相比，病人的血沉、CRP、血清鐵蛋白、白細胞計數(shù)均下降明顯（P＜0.05），見表1。

表1 難治性成人斯蒂爾病30例治療前后實驗室各指標變化情況∕

表1 難治性成人斯蒂爾病30例治療前后實驗室各指標變化情況∕

注：CRP為C反應蛋白。

2.2 臨床癥狀與體征的恢復情況30 例AOSD 病人，4 例在治療的第1 天后體溫恢復正常，6 例在治療的第2 天體溫恢復正常，14 例在治療的第3 天體溫恢復正常，4 例在治療的第4 天體溫恢復正常，5 d后所有病人體溫恢復正常，皮疹消退，關節(jié)腫痛緩解，咽痛好轉，淋巴結及脾臟腫大較前明顯減小。

2.3 丙種球蛋白治療前后激素使用情況丙種球蛋白治療2 周后激素從2 mg·kg-1·d-1調(diào)整為1.5 mg·kg-1·d-1劑量，3 個月后激素減量至0.5 mg·kg-1·d-1劑量，6個月后所有病人激素均減量至≤10 mg∕g維持治療，所有病人激素減量過程中未見病情復發(fā)。

2.4 不良反應30 例病人在治療期間均未見嚴重不良反應，有2 例病人在輸注過程中出現(xiàn)輕度的惡心癥狀，減慢輸注速度后惡心癥狀消失，對治療無影響，1例出現(xiàn)血糖輕度升高，治療后好轉，1例發(fā)生血壓輕度升高，治療后完全好轉，與治療前相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 30例難治性成人斯蒂爾病治療期間不良反應發(fā)生情況∕例（%）

3 討論

AOSD 是病理學家George F.Still 于1989 年首 次在幼年類風濕關節(jié)炎中報道，1971 年Eric Bywaters正式命名該病為AOSD，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、關節(jié)炎和（或）關節(jié)痛、咽痛、脾及淋巴結腫大，白細胞總數(shù)和中性粒細胞增多、血清鐵蛋白明顯升高、嚴重者可伴有多系統(tǒng)損傷的全身綜合征，目前該病的發(fā)病機制仍不明確［11-12］。

研究表明，AOSD 的特點是中性粒細胞和巨噬細胞活化，產(chǎn)生大量細胞因子，在AOSD 病人血清中白細胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、IL-18 水平明顯升高，這些細胞因子刺激T 細胞、B 細胞分化。在AOSD病人中，存在T淋巴細胞等多種免疫細胞的功能異常。新近一項研究顯示，未經(jīng)治療的活動期AOSD 病人外周血輔助性T 淋巴細胞17（Th17）細胞比例顯著高于健康對照者，且與疾病活動度評分和血清鐵蛋白水平顯著正相關，在治療有效的AOSD病人中，Th17 細胞水平及血清IL-17 水平顯著下降。另一項研究發(fā)現(xiàn)，AOSD病人外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 淋巴細胞比例以及轉化生長因子-β（TGF-β）水平較健康對照組顯著降低，反復發(fā)作、出現(xiàn)慢性關節(jié)病變的AOSD 病人CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 淋巴細胞比例及TGF-β 水平較單次發(fā)作后持續(xù)緩解的病人顯著偏低，表明調(diào)節(jié)性T 淋巴細胞在發(fā)揮抑制性細胞免疫及免疫耐受中起重要作用，其異常與AOSD疾病發(fā)生和發(fā)展存在相關［13-14］。

丙種球蛋白具有封閉自身抗體，抑制巨噬細胞及單核細胞活性化、調(diào)節(jié)細胞因子從而抑制炎癥反應，恢復Th17∕CD4+CD25+T 調(diào)節(jié)性淋巴細胞平衡，從而治療成人斯蒂爾?。?5-16］。本研究納入30例難治性AOSD 病人，丙種球蛋白可顯著改善病情，治療5 d后病人體溫、皮疹、關節(jié)腫痛、咽痛及CRP 明顯下降，淋巴結及脾臟腫大減輕，2 個月后病人臨床癥狀完全緩解，白細胞及中性粒細胞計數(shù)、血沉、CRP、血清鐵蛋白水平明顯下降，這些均顯示丙種球蛋白能迅速控制難治性AOSD 病人的炎癥狀態(tài)，抑制“細胞因子風暴”，穩(wěn)定病情［17-18］。

糖皮質激素減藥困難，減藥途中出現(xiàn)病情反復特別是體溫的重新升高是AOSD 病人治療過程中最常見及最棘手遇到的困難之一，在本研究中，丙種球蛋白使用2周后甲潑尼龍使用劑量明顯減少，3個月后激素減量至0.5 mg·kg-1·d-1劑量，提示丙種球蛋白不僅能迅速控制AOSD 病人的病情活動，也能更好的維持病情穩(wěn)定，有利于糖皮質激素在治療AOSD病人過程中的減量［19-20］。

綜上所述，激素聯(lián)合丙種球蛋白沖擊治療難治性成人斯蒂爾病，可有效促進病人臨床癥狀恢復正常，同時優(yōu)化了實驗室各項指標，降低了激素的使用劑量，有利于激素的減量，且安全性高，治療效果顯著。