趙益 王力 趙筱昱 姚文燕

由于城市化的不斷發(fā)展導(dǎo)致人們生活環(huán)境發(fā)生變化,近幾年我國(guó)居民2 型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高?，F(xiàn)階段暫無(wú)根治2 型糖尿病的方法,合理控制好血糖,盡量拖延和減小其并發(fā)癥的發(fā)生和損害,是目前唯一的治療目標(biāo)。其中餐后血糖的控制是我國(guó)治療2 型糖尿病的最大難點(diǎn),這會(huì)影響整個(gè)治療效果。2017 年出版的《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》說(shuō)明,2 型糖尿病患者若通過(guò)控制飲食和口服降糖藥仍不能有效控制血糖,則必須進(jìn)行3 個(gè)月的胰島素注射治療,而且要根據(jù)患者的胰島功能情況選擇何種胰島素治療方案［1］。基礎(chǔ)胰島素只能降低FBG,但是無(wú)法有效控制餐后血糖。臨床上多使用預(yù)混胰島素進(jìn)行全療程降糖,但是混合了短效和中效的胰島素不能精準(zhǔn)把控患者每餐的胰島素起效劑量,所以患者每天要多次皮下注射,而且血糖控制情況仍不樂(lè)觀,有時(shí)會(huì)導(dǎo)致低血糖。利司那肽屬于短效胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑,聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素可以顯著控制血糖升高,臨床上已有很多醫(yī)師開始使用,并收到了顯著治療效果,而且不易出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象,給患者的總體健康帶來(lái)福音。本次試驗(yàn)通過(guò)聯(lián)合使用利司那肽甘精胰島素控制口服藥控制不佳的2 型糖尿病患者的血糖,觀察其治療效果及不良反應(yīng),為臨床提供一個(gè)合理治療方案?，F(xiàn)將詳細(xì)過(guò)程報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 樣本取自2020 年7 月～2021 年7 月大連市友誼醫(yī)院收治的120 例口服藥控制不佳的2 型糖尿病患者,隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,每組60 例。觀察組患者中男37 例,女23 例；年齡40～68 歲,平均年齡(57.5±3.6)歲；病程1～10 年,平均病程(6.79±1.23) 年。對(duì)照組患者中男34 例,女26 例；年齡41～67 歲,平均年齡(56.8±4.3)歲；病程1～8 年,平均病程(6.64±1.52)年。兩組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制定的2017 年版《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①滿足以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②HbA1c維持在7%～11%；③口服3 種或以上降糖藥物至少3 個(gè)月；④患者及家屬均了解此次試驗(yàn)?zāi)康?并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患有1 型糖尿病的患者；②貧血、甲狀腺功能亢進(jìn)的患者；③患有嚴(yán)重的心腦血管疾病的患者；④對(duì)研究藥物過(guò)敏的患者；⑤合并嚴(yán)重感染、血管性水腫、肝腎功能異常或惡性腫瘤患者；⑥庫(kù)欣病、胰腺炎、長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素的患者；⑦妊娠或哺乳期女性；⑧近3 個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)胰島素或胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑的患者。

1.5 治療方法 兩組患者入組后即停用口服降糖藥物。對(duì)照組應(yīng)用甘精胰島素［賽諾菲(北京)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20140052］治療,起始劑量為0.2 U/(kg·d),1 次/d 皮下注射。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用利司那肽注射液［賽諾菲(北京)制藥,國(guó)藥準(zhǔn)字J20180020］治療,皮下注射,1 次/d,起始劑量為10 μg/d,2 周后調(diào)整劑量至20 μg/d。兩組患者治療目標(biāo)均為FBG 為4.4～7.0 mmol/L,2 h PG 為4.4～10.0 mmol/L,HbA1c≤7%。每周監(jiān)測(cè)2 d 患者的FBG及三餐2 h PG,共觀察12 周,每周電話隨訪,第4、12 周門診隨訪。隨訪時(shí)根據(jù)血糖調(diào)整胰島素用量。

1.6 觀察指標(biāo) 比較兩組患者的血糖指標(biāo)、胰島功能指標(biāo)水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。入組前測(cè)量并記錄患者身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、血壓,檢測(cè)血糖、HbA1c 等,行葡萄糖耐量及C 肽釋放試驗(yàn),檢測(cè)FBG和糖負(fù)荷后60、120 min 血糖及血清C 肽水平,計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)。采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定血糖,采用高壓液相法測(cè)定HbA1c,采用放射免疫法測(cè)定C 肽。于隨訪的第4、12 周復(fù)測(cè)以上指標(biāo)并記錄不良反應(yīng)。隨訪期間如出現(xiàn)心慌、饑餓感等低血糖反應(yīng)應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)血糖并進(jìn)食碳水化合物或糖塊,盡快緩解不適。觀察組患者應(yīng)用利司那肽注射液若出現(xiàn)惡心、腹脹、腹瀉等不良反應(yīng),先密切觀察,通常隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)消化道癥狀多可自行恢復(fù),必要時(shí)停用治療藥物。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的血糖指標(biāo)水平比較 治療后,觀察組患者的2 h PG、HbA1c 水平均顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者的FBG 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者的血糖指標(biāo)水平比較()

表2 兩組患者的血糖指標(biāo)水平比較()

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

2.2 兩組患者的胰島功能指標(biāo)水平比較 治療后,觀察組患者的BMI 顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者的FCP、2 h PCP 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組患者的胰島功能指標(biāo)水平比較()

表3 兩組患者的胰島功能指標(biāo)水平比較()

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

臨床對(duì)于2 型糖尿病發(fā)病原因的主要認(rèn)知為胰島素相對(duì)缺乏和胰島素抵抗,國(guó)外有一項(xiàng)前瞻性的糖尿病研究(UKPDS)證明,當(dāng)2 型糖尿病得到確診時(shí)患者的胰島功能已有顯著的退化。國(guó)內(nèi)也有大量研究證實(shí)［2］,我國(guó)2 型糖尿病患者以β 細(xì)胞的功能退化為特點(diǎn),所以絕大部分患者以餐后血糖偏高為特征。內(nèi)源性胰島素相對(duì)缺乏的唯一治療方法是外源補(bǔ)充胰島素,但是只簡(jiǎn)單補(bǔ)充胰島素并不能增加胰島素的敏感度,甚至?xí)T發(fā)動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn),而且現(xiàn)階段降糖的最終目的是減少并發(fā)癥導(dǎo)致的不良心血管事件。近幾年臨床開展了許多關(guān)于GLP-1 受體激動(dòng)劑降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的試驗(yàn),如陳巧瓊［3］的試驗(yàn)就證實(shí)了GLP-1 受體激動(dòng)劑可以顯著增加心血管的安全性。該試驗(yàn)結(jié)果還證實(shí),利司那肽能夠明顯減少患者的尿白蛋白肌酐比值,但是暫時(shí)無(wú)法明確保護(hù)腎臟的機(jī)制,考慮和減少高血糖對(duì)靶器官損害關(guān)系密切,或者能結(jié)合腎臟的相關(guān)受體。翟秋然等［4］的試驗(yàn)數(shù)據(jù)也證明了利拉魯肽、艾塞那肽等藥物可以顯著保護(hù)腎臟功能。所以,若2 型糖尿病并發(fā)慢性腎臟病患者無(wú)法應(yīng)用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑,可以使用GLP-1 受體激動(dòng)劑。有研究證實(shí)［5］,如果單獨(dú)使用二甲雙胍或者聯(lián)合其他降糖藥后,血糖仍然無(wú)法有效控制時(shí),可以考慮聯(lián)合使用胰高糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)。當(dāng)有二甲雙胍使用局限性時(shí),GLP-1RA 就可以替代性用來(lái)控制血糖。利司那肽屬于短效GLP-1 受體激動(dòng)劑,可以顯著降低PBG 水平。其藥物機(jī)理是延長(zhǎng)胃排空時(shí)間、減少生成餐后胰高糖素,并加速分泌胰島素。張玲等［6］的研究發(fā)現(xiàn),即使胰島功能衰退,利司那肽也可以增加胰島素的生成,減少外源性胰島素用量,從而降低發(fā)生低血糖的幾率。大量試驗(yàn)證明［7］,聯(lián)合使用利司那肽和基礎(chǔ)胰島素的方案可以合理、安全的控制患者的血糖,即通過(guò)基礎(chǔ)胰島素控制FBG,還通過(guò)利司那肽控制餐后血糖,而且可以降低體重,減少并發(fā)癥帶來(lái)的心血管不良事件。一項(xiàng)關(guān)于我國(guó)全面控制血糖的研究［8］證實(shí)了,因?yàn)榛A(chǔ)胰島素?zé)o法顯著降低2 型糖尿病的餐后血糖,通過(guò)聯(lián)合使用利司那肽可以顯著降低餐后血糖,并降低體重,改善患者的整體血糖情況,而且不會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。利司那肽的不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在惡心嘔吐和腹瀉等胃腸道反應(yīng),而且絕大部分發(fā)生在起始用藥時(shí)期,隨著患者使用時(shí)間的延長(zhǎng),其耐受程度逐漸增加,不良反應(yīng)也會(huì)逐漸減少。此次試驗(yàn)中患者發(fā)生惡心嘔吐的癥狀就隨著時(shí)間的推移而逐漸消失［9］。

綜上所述,采用利司那肽聯(lián)合甘精胰島素對(duì)口服藥控制不佳的2 型糖尿病患者的血糖進(jìn)行控制,可以顯著降低餐后血糖水平,其治療效果明顯,而且藥物的不良反應(yīng)較少,安全可靠,可以廣泛在2 型糖尿病患者中使用。