孫君艷 張桂林 江雪潔

多發(fā)性骨髓瘤是血液科常見惡性腫瘤,嚴(yán)重威脅患者生命安全,降低患者生存質(zhì)量［1］。目前,臨床對(duì)該類患者治療常采取PD 方案,即硼替佐米聯(lián)合地塞米松,具有一定療效。但需注意的是,因該病患者多為老年患者,耐受力較低、身體素質(zhì)較差,且極易對(duì)硼替佐米產(chǎn)生耐藥性,導(dǎo)致治療敏感性降低、療效降低,不能較好控制病情。故而,還需探索更為高效且低毒的治療手段,保障質(zhì)量效果,改善預(yù)后［2］。近年來,隨著治療方案的優(yōu)化,在多發(fā)性骨髓瘤治療中出現(xiàn)來那度胺,該藥物為沙利度胺衍生物,但在抗腫瘤、抗血管生成及調(diào)節(jié)免疫方面效果更佳。此次研究為進(jìn)一步增強(qiáng)療效,即對(duì)本院部分多發(fā)性骨髓瘤患者給予來那度胺聯(lián)合地塞米松治療,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月～2019 年6 月本院收治的52 例多發(fā)性骨髓瘤患者,依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及觀察組,各26 例。對(duì)照組,男14 例,女12 例；年齡55～70 歲,平均年齡(62.08±2.74)歲；國際分期系統(tǒng)(ISS)分期：Ⅰ期2 例、Ⅱ期15 例、Ⅲ期9 例。觀察組,男15 例,女11 例；年齡54～71 歲,平均年齡(62.10±2.98)歲；ISS 分期：Ⅰ期3 例、Ⅱ期14 例、Ⅲ期9 例。兩組患者的一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者知情簽署同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①均經(jīng)病理組織檢查確診,診斷依據(jù)符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［3］；②依從性良好；③未合并其他病癥及并發(fā)癥。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)研究藥物有過敏史者；②研究過程病情加重,不能繼續(xù)研究者；③精神疾病者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 給予PD 方案(硼替佐米聯(lián)合地塞米松)治療。硼替佐米(BSP Pharmaceuticals S.p.A.,西安楊森制藥有限公司分包裝,國藥準(zhǔn)字J20140065,規(guī)格：1 mg),按照1.3 mg/m2標(biāo)準(zhǔn)給藥,靜脈注射,2 次/周,第1、4、8、11 天用藥。地塞米松(山東新華制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H37020289,規(guī)格：1 ml∶5 mg×10 支/盒)20 mg/d,靜脈注射,第1、4、8、11 天用藥。持續(xù)治療28 d 為1 個(gè)療程,持續(xù)治療3 個(gè)療程。

1.3.2 觀察組 給予來那度胺聯(lián)合地塞米松治療。來那度胺(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20170011,規(guī)格：10 mg×7 ?！? 板/盒)口服,第1～21 天用藥,25 mg/d。地塞米松在每個(gè)28 d 治療周期的第1、8、15、22 天以5%葡萄糖注射液稀釋,靜脈注射20 mg,1 次/d。持續(xù)治療28 d 為1 個(gè)療程,治療結(jié)束,休息1 周開展第2 個(gè)療程的治療,共治療3 個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 比較兩組臨床療效 參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估［3］,完全緩解(CR)：血及尿免疫電泳為陰性,骨髓內(nèi)漿細(xì)胞≤5%；非常好的部分緩解(VGPR)：免疫固定電泳陽性,各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)降低＞90%；部分緩解(PR)：免疫固定電泳陽性,各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)降低50%～90%；穩(wěn)定(SD)：病情未見惡化,各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平未見顯著變化；進(jìn)展(PD)：各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平有所升高,骨髓漿細(xì)胞增加＞10%?？傆行?(CR+VGPR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 比較兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 治療前后采集患者肘靜脈血液,離心處理后(2500 r/min,15 min)獲得上層血清,應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(AU400,進(jìn)口產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) YZB/JAP 0198-2008)及配套試劑檢測(cè)β2微球蛋白、M 蛋白、血沉水平。

1.4.3 比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 包括感染、周圍神經(jīng)病變、中性粒細(xì)胞減少、水腫。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組的治療總有效率高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 治療前,兩組的β2微球蛋白、M 蛋白、血沉水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組的β2微球蛋白、M 蛋白、血沉水平均較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05) 。見表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較()

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

目前,臨床治療多發(fā)性骨髓瘤方案較多,以化療、造血干細(xì)胞移植治療較為常見,均具有一定療效,但不可忽略的是,上述兩種治療方案對(duì)患者機(jī)體損傷較大,導(dǎo)致治療依從性不高,進(jìn)一步影響治療效果,不利于疾病控制,因此還需優(yōu)化治療方案［4,5］。近年來,隨著醫(yī)學(xué)研究增多及藥物種類增加,諸多學(xué)者發(fā)現(xiàn),在多發(fā)性骨髓瘤患者治療中來那度胺療效確切,該藥物是沙利度胺結(jié)構(gòu)類似物,屬于第二代免疫調(diào)節(jié)劑,較之沙利度胺療效更顯著,主要用于具有5q 缺失細(xì)胞遺傳學(xué)異常的骨髓增生異常綜合征所致的輸血依賴性貧血患者的治療,在改善腫瘤微環(huán)境、抗腫瘤方面效果更佳［6,7］。分析作用機(jī)制,來那度胺抗癌機(jī)理主要有兩條：①通過抑制腫瘤細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞分裂的周期蛋白Cdc25C,促使癌細(xì)胞困死在有絲分裂間期,使其不能有絲分裂,最終達(dá)到促使癌細(xì)胞凋亡目的；②通過干擾蛋白磷酸酶PP2A,促使癌基因蛋白MDM2 泛素化及降解突變的抗癌蛋白P53,促使P53 快速清除,加速紅細(xì)胞生成途徑重構(gòu),促使良性循環(huán),改善預(yù)后［8］。

有研究發(fā)現(xiàn),來那度胺在改善骨髓微環(huán)境方面亦有積極作用,可干擾骨吸收過程,降低細(xì)胞表面粘附分子,抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞粘附,有效延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期與總生存期,改善預(yù)后效果較好［9,10］。而臨床為增強(qiáng)治療效果,常聯(lián)合地塞米松治療,該藥具有抗毒、抗炎功效,應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤輔助治療中,充當(dāng)安慰劑,一方面利于刺激來那度胺充分發(fā)揮藥效,增強(qiáng)抗瘤效果,另一方面可有效緩解用藥后皮炎、水腫等不良反應(yīng),可有效減輕來那度胺對(duì)機(jī)體刺激,預(yù)防應(yīng)激代償反應(yīng)發(fā)生,在增強(qiáng)治療效果同時(shí),利于維穩(wěn)。此次研究結(jié)果顯示,觀察組的治療總有效率88.46%高于對(duì)照組的65.38%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05),可知觀察組聯(lián)合治療方案效果顯著,確能增強(qiáng)療效［11］。

從調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)方面進(jìn)行分析,以往臨床治療方案中,如對(duì)照組PD 方案治療時(shí),硼替佐米主要通過抑制腫瘤細(xì)胞的26S 蛋白酶體,阻礙核轉(zhuǎn)錄因子活性,促使腫瘤細(xì)胞細(xì)胞周期停止,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞快速凋亡。但需注意的是,雖具有一定療效,但極易復(fù)發(fā),且患者能感受明顯胸骨疼痛,血或尿免疫球蛋白輕鏈升高,電泳M 蛋白、血沉升高,一定程度增加了瘤負(fù)荷,增大治療難度。而對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤患者而言,β2微球蛋白、M 蛋白、血沉水平為評(píng)估療效及預(yù)后重要指標(biāo),還可反映腫瘤負(fù)荷,一旦上述指標(biāo)發(fā)生改善,則表明疾病得到控制,提示方案可行［12,13］。此次研究結(jié)果顯示,治療后,兩組的β2微球蛋白、M 蛋白、血沉水平均較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05),說明來那度胺聯(lián)合地塞米松療效顯著,表明該治療方案在多發(fā)性骨髓瘤中優(yōu)勢(shì)明顯、預(yù)后較好,確能控制病情進(jìn)展。研究結(jié)果顯示,觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05),表明觀察組治療方案安全性更高［14,15］。分析原因：①聯(lián)合用藥中來那度胺具有更小毒副作用相關(guān)；②聯(lián)合用藥中地塞米松能減少藥物刺激,降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相關(guān),進(jìn)一步保障用藥安全。

綜上所述,來那度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效顯著、安全性較高,且能調(diào)節(jié)β2微球蛋白、M 蛋白、血沉水平,利于預(yù)后改善。