薛 痕,鄭光毅,常曉東,何 易,趙 敏,楊有芹,張 露

(四川省雅安市人民醫(yī)院腎內科,四川 雅安 625000)

免疫球蛋白A腎病(IgA nephropathy,IgAN)是全球最常見的原發(fā)性腎小球腎炎,大約有1/3的患者在發(fā)病后20年內進展至終末期腎臟病(end-stage renal disease, ESRD),需要接受腎臟替代治療,給社會和家庭帶來沉重的負擔[1]。伴活動性增生病變的IgAN具有較高的腎臟疾病進展風險,需要探索有效且副作用較小的治療方案[2]。硫酸羥氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)屬于4-氨基喹啉類的磷脂酶A2抑制劑,在干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及類風濕性關節(jié)炎等的治療中具有良好的免疫調節(jié)和抗炎癥作用,其在IgAN治療中的降蛋白尿作用近年來受到臨床關注。本研究回顧性分析了雅安市人民醫(yī)院診斷為伴活動性增生病變的IgAN患者,HCQ聯合中小劑量激素與足量激素相比降低蛋白尿的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料2010年1月至2022年6月于我院行腎活檢確診為IgAN 595例,納入標準:①年齡≥18歲;②經皮腎穿刺活檢確診為原發(fā)性IgAN,且伴活動性增生病變(毛細血管內增生或壞死,細胞性新月體或者細胞纖維性新月體);③24小時尿蛋白定量(24 hUPro)≥1.0 g;④腎小球濾過率估計值>45 ml/(min·1.73m2);⑤資料完整且隨訪時間≥6個月者;⑥患者簽署知情同意書。排除標準:①繼發(fā)性IgAN;②病理診斷為新月體腎炎;③眼底病變;④惡性腫瘤史、精神病史;⑤嚴重胃腸道疾病;⑥惡性高血壓,合并嚴重心、腦、肝等疾病者;⑦乙肝病毒攜帶者;⑧存在活動性感染的患者;⑨妊娠期和哺乳期婦女;⑩3月內接受過其他免疫抑制劑治療。其中42例HCQ聯合中小劑量激素治療的患者為A組,根據年齡、性別、平均動脈壓、初始蛋白尿、血清肌酐(Scr)水平和Lee分級進行傾向性評分匹配。46例接受足量激素治療者為對照組(B組)。A組男18例,女24例,年齡(38.5±13.5)歲,Lee分級:Ⅲ級38例,Ⅳ級4例;B組男24例,女22例,年齡(39.5±15.5)歲,Lee分級:Ⅲ級36例,Ⅳ級10例。本研究經雅安市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(NO.2021-12),所有參試者均知情并同意。

1.2 方法

1.2.1資料的收集及隨訪 記錄兩組患者的基線資料,包括年齡、性別、平均動脈壓、體質量、血尿酸、24 hUPro、尿常規(guī)、血清尿素氮(BUN)、Scr、IgAN Lee分級、血常規(guī)、肝功能、血糖等,治療第3、6個月尿常規(guī)、24 hUPro、Scr及BUN,收集治療期間不良反應發(fā)生情況。腎臟病理資料采用Lee分級。

1.2.2治療方案 兩組患者均接受飲食指導、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物支持治療(收縮壓控制目標<120 mmHg)[3];患者血壓≤90/60 mmHg或者出現低血壓導致的黑曚、頭暈等癥狀則不使用ACEI/ARB。保護胃黏膜、補充鈣劑等。A組治療方案:硫酸氫氯喹片(上海上藥中西制藥有限公司,國藥準字H19990263),200 mg,bid,聯合醋酸潑尼松片(辰欣藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H37021900)初始劑量0.4～0.6 mg/(kg·d),最大劑量40 mg/d,qd,4～6周后每2周減5 mg,減量至10 mg qd時,則每2周減2.5 mg,最后維持量為5 mg qd,總體治療時間不短于6個月。B組治療方案:潑尼松片初始劑量0.8～1.0 mg/(kg·d),最大劑量60 mg/d,qd,8周后逐步減量,每2周減5 mg,6～8個月內停用,總療程不少于6個月。

1.3 療效評估[4]完全緩解(CR):24 hUPro≤0.3 g,且Scr穩(wěn)定(Scr上升<15%);部分緩解(PR):24 hUPro<3.5 g,較基線下降50%以上,且Scr穩(wěn)定;無效(NR):未達上述標準者?？傆行?TR)=(PR例數+ CR例數)/總例數×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件分析數據。正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差表示,組內治療前后比較采用重復測量方差分析,組間比較采用獨立樣本t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料以M(P25,P75)表示,組內治療前后比較采用Friedman檢驗,組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗;計數資料采用頻數及率描述,比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床一般資料比較兩組患者腎活檢時的年齡、性別、體質量、平均動脈壓、IgAN Lee分級、Scr、BUN、血清白蛋白、24 hUPro、血尿酸和血糖等比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組生化指標比較兩組治療后第3、6個月的24 hUPro均低于治療前,且治療后第6個月的24 hUPro低于第3個月(P<0.05);兩組間24 hUPro比較差異均無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)。A組BUN低于B組,B組BUN較治療前升高;兩組第6個月BUN均較第3個月下降(P<0.05),血漿白蛋白水平均較治療前、治療第3個月升高(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者臨床指標比較

2.3 兩組治療效果比較治療第3、6個月時,兩組患者的部分緩解率、完全緩解率及總緩解率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組療效比較 [n(%) ]

2.4 兩組不良反應比較治療6個月期間,A組不良反應2例,1例腹瀉,1例眼部不適;B組不良反應10例,其中1例帶狀皰疹需要住院治療,5例失眠,1例新發(fā)糖尿病,1例肺部感染,1例視物模糊,1例月經失調。A組不良反應發(fā)生率4.8%,明顯低于B組21.7%(P=0.028)。兩組均無患者達到腎臟終點,無心腦血管事件、死亡等不良反應。

3 討論

腎臟病理特征及蛋白尿水平是評估IgAN患者預后的重要依據,牛津分類系統(tǒng)確定了五種與腎臟預后相關的腎臟病理特征,包括新月體(C)、間質纖維化和腎小管萎縮(T)、節(jié)段性腎小球硬化或球囊黏連(S)、毛細血管內細胞增生(E)和系膜細胞增生(M)[5]。Haas等[6]通過對3096例IgAN患者的多中心回顧性隊列研究,發(fā)現新月體與腎臟結局風險增加相關,尤其是在未使用免疫抑制劑的患者中。Coppo等[7]發(fā)現在伴有毛細血管細胞增生的IgAN患者中,未使用免疫抑制劑治療的患者與使用免疫抑制劑治療者相比,腎小球濾過率下降更為明顯,這提示對于伴有E、C病變的IgAN患者使用激素免疫抑制劑治療或許能改善其預后。本研究納入的研究對象均存在E病變和C病變,患者存在較高的進展為ESRD風險,因此,在使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑(RAASi)支持治療基礎上,采用了HCQ聯合中小劑量激素或者足量激素治療的方案。

雖然現有的研究表明大劑量糖皮質激素可有效降低IgAN患者蛋白尿,保護腎功能[8],但其帶來的如急性胃黏膜損傷、潰瘍加重、消化道出血、誘發(fā)或者加重感染,精神神經癥狀等副作用不容忽視。故對于伴活動性增生病變IgAN,臨床上該如何選擇糖皮質激素用量,是否采用糖皮質激素與免疫抑制劑聯合治療是腎科醫(yī)師關注的熱點問題。HCQ是在氯喹基礎上研究出的新型抗瘧藥。近年來,有小樣本的研究發(fā)現HCQ能夠降低IgAN患者蛋白尿水平。本研究中,HCQ聯合中小劑量激素治療組與足量激素治療組在第3、6個月時,24 hUPro均明顯低于入組時,兩組CR、PR及TR均無統(tǒng)計學差異,這提示HCQ聯合中小劑量激素與足量激素治療均能有效減少伴活動性增生病變IgAN患者蛋白尿的排泄。同樣地,Yang等[9]對180例初診IgAN患者進行病例對照研究,發(fā)現HCQ聯合RAASi治療6個月,與單用RAASi相比,患者蛋白尿水平下降更加顯著。HCQ降低IgAN蛋白尿的作用機制尚不明確。研究認為可能與降低自身抗體的識別率、阻斷Toll受體通道、減少如腫瘤壞死因子-γ、IL-6和IL-2的產生與釋放等有關[10～12]。此外,本研究發(fā)現在治療第3個月和6個月時,HCQ聯合中小劑量激素組患者BUN水平均低于足量激素組,足量激素組第3、6個月時BUN均較治療前升高,而Scr水平無明顯變化,這可能與大劑量糖皮質激素導致患者蛋白質分解代謝增高有關。此外,HCQ聯合中小劑量激素治療的不良反應發(fā)生率明顯低于足量激素治療,說明HCQ聯合中小劑量糖皮質激素用于伴活動性增生病變的IgAN治療具有更好的安全性。

綜上,對于伴活動性增生病變的IgAN患者,HCQ聯合中小劑量激素治療能有效地減少蛋白尿的排泄,且不良反應的發(fā)生少。但由于本研究為回顧性病例對照研究,隨訪時間較短,尚無法明確這兩種治療策略對患者腎功能的長期影響。因此,需要大樣本、隨機對照和較長隨訪周期的研究來進一步評估HCQ聯合中小劑量激素用于IgAN治療的長期獲益和安全性。