路鈺夏, 施嫣紅, 楊 輝, 于 靜, 李小芹, 郭亞瓊

(1. 鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院,河南省兒童醫(yī)院,鄭州兒童醫(yī)院消化內(nèi)科,鄭州 450053;2. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院消化內(nèi)科,上海 200072)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一組原因不明的非特異性慢性腸道炎性疾病,主要包括克羅恩病(Crohn’s disease, CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)。數(shù)十年前,對(duì)于IBD的治療目標(biāo)一直都是臨床緩解,然而眾所周知,臨床癥狀與腸道炎癥嚴(yán)重程度并非一定呈正相關(guān),所以目前臨床對(duì)于IBD患者的長(zhǎng)期治療目標(biāo)是達(dá)到黏膜愈合,即內(nèi)鏡緩解[1]。近年來(lái),隨著生物制劑的廣泛應(yīng)用使IBD患者黏膜愈合的目標(biāo)得以成功實(shí)現(xiàn),但臨床仍需要一些有效的手段來(lái)預(yù)測(cè)疾病的活動(dòng)性,從而評(píng)估疾病是否復(fù)發(fā)。內(nèi)鏡檢查是目前評(píng)估IBD患者疾病活動(dòng)最精確的檢查。但內(nèi)鏡檢查屬于侵入性檢查,花費(fèi)大,患者依從性差。所以,尋找一種非侵入性且花費(fèi)小的檢測(cè)指標(biāo)來(lái)評(píng)估IBD患者疾病活動(dòng)性對(duì)臨床意義重大。

血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A, SAA)主要是由肝臟合成的急性反應(yīng)蛋白,有文獻(xiàn)報(bào)道,SAA在許多炎癥性疾病及免疫相關(guān)性疾病中均有升高,如臨床已經(jīng)應(yīng)用于心力衰竭嚴(yán)重程度的評(píng)估[2]及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)的評(píng)估[3]等,但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于SAA在IBD患者疾病診治的臨床應(yīng)用價(jià)值報(bào)道尚少。本研究回顧性分析了同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院的103例CD患者SAA濃度與CD簡(jiǎn)化內(nèi)鏡評(píng)分(simple endoscopic score in CD, SES-CD)之間的關(guān)系,從而評(píng)估其在預(yù)測(cè)CD患者疾病活動(dòng)中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 資料

收集同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院2021年1月—2022年2月的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的CD患者103例,收集患者性別、年齡、實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)炎癥指標(biāo)、結(jié)腸鏡結(jié)果等資料。納入標(biāo)準(zhǔn): (1) CD的診斷參照2018年炎癥性腸病診斷與治療共識(shí)意見(jiàn)[4],(2) 結(jié)腸鏡檢查到達(dá)回盲部。排除標(biāo)準(zhǔn): 合并腸道內(nèi)外感染,因各種原因如腸道狹窄、出血等不能完成內(nèi)鏡檢查,合并其他腸道器質(zhì)性疾病如腸道腫瘤等,有胃腸道手術(shù)史等情況。

1.2 血液標(biāo)本的收集及各炎癥指標(biāo)的檢測(cè)

于內(nèi)鏡檢查前3天內(nèi)采集患者靜脈血標(biāo)本送檢至檢驗(yàn)科。SAA的檢測(cè)3 500 r/min,離心5 min,分離血清,采用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè);白介素-6(interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor nec-rosis factor-α, TNF-α)、白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)的檢測(cè)3 500 r/min,離心10 min,分離血清,均采用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè);紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)的檢測(cè)使用全血標(biāo)本,CRP采用散射比濁法檢測(cè),ESR直接使用血沉儀記錄1 h紅細(xì)胞下降的距離,所有儀器檢測(cè)前做好相關(guān)質(zhì)量控制。

1.3 SES-CD評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]和分組

通過(guò)觀察內(nèi)鏡下潰瘍的深淺、大小、范圍和伴隨狹窄情況來(lái)評(píng)估,評(píng)分范圍由輕至重為03分,各腸段評(píng)分之和≤3分為緩解,410分為輕度活動(dòng),1119分為中度活動(dòng);≥20分為重度活動(dòng)。根據(jù)SES-CD評(píng)分,將SES-CD≤3分定義為內(nèi)鏡緩解,共40例,將SES-CD>3分定義為內(nèi)鏡活動(dòng),共63例。

1.4 CD活動(dòng)度評(píng)分(Crohn’s disease activity index, CDAI)和分組

根據(jù)患者腹痛、腹瀉、一般情況、腹部包塊、腸內(nèi)外并發(fā)癥、紅細(xì)胞壓積等進(jìn)行CDAI評(píng)分,將CDAI<150分定義為臨床緩解,共56例,將CDAI≥150分定義為臨床活動(dòng),共47例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn),所有計(jì)量資料均屬于偏態(tài)分布,用中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25,P75)]表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以n(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);兩連續(xù)變量之間的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析;預(yù)測(cè)各炎癥指標(biāo)的效能采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve, ROC)曲線,通過(guò)曲線下面積(area under the curve, A UC)判斷預(yù)測(cè)價(jià)值,Youden指數(shù)最高時(shí)各檢測(cè)指標(biāo)數(shù)值為最佳預(yù)測(cè)臨界值;以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料描述

103例CD患者,男性72例(69.9%),女性31例(30.1%),年齡中位數(shù)為34(28,50)歲。SES-CD評(píng)分分組: 內(nèi)鏡緩解期(≤3分)40例和內(nèi)鏡活動(dòng)期(>3分)63例,內(nèi)鏡緩解期男29例(72.5%),女11例(27.5%),中位年齡33(28.25,42.75)歲,內(nèi)鏡活動(dòng)期男43例(68.3%),女20例(31.7%),中位年齡36(27,52)歲,兩組間性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組具有均衡可比性。CDAI評(píng)分分組: 臨床緩解期(CDAI<150分)56例和臨床活動(dòng)期(CDAI≥150分)47例,臨床緩解期男36例(64.3%),女20例(35.7%),中位年齡36(30,52)歲,臨床活動(dòng)期男36例(76.6%),女11例(23.4%),中位年齡33(26,46)歲,兩組間性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組具有均衡可比性。

2.2 各炎癥指標(biāo)的組間濃度比較

結(jié)果表明,對(duì)于SES-CD處于內(nèi)鏡緩解期和內(nèi)鏡活動(dòng)期的兩組CD患者,SAA、CRP、ESR、IL-6、TNF-α濃度差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),IL-1β濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 內(nèi)鏡緩解期和內(nèi)鏡活動(dòng)期患者各炎癥指標(biāo)濃度比較

2.3 各炎癥指標(biāo)與SES-CD的相關(guān)性大小分析

SAA、CRP、ESR、IL-6、TNF-α濃度與SES-CD評(píng)分均呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)rs值分別為0.585、0.552、0.400、0.297、0.208,且均P<0.05,相關(guān)性rsSAA>rsCRP>rsESR>rsIL-6>rsTNF-α,見(jiàn)表2。

表2 各炎癥指標(biāo)與SES-CD的Spearman相關(guān)系數(shù)

2.4 各炎癥指標(biāo)對(duì)CD患者內(nèi)鏡活動(dòng)性的ROC曲線分析

SAA預(yù)測(cè)CD患者內(nèi)鏡活動(dòng)性AUC為0.809,P<0.001,最佳臨界值為11.02 mg/L,靈敏度為83.1%,特異度為76.3%;CRP預(yù)測(cè)CD患者內(nèi)鏡活動(dòng)性AUC為0.766(P<0.001),最佳臨界值為4.07 mg/L,靈敏度為78.5%,特異度為73.5%;ESR預(yù)測(cè)CD患者內(nèi)鏡活動(dòng)性AUC為0.721(P<0.001),最佳臨界值為14.50 mm/h,靈敏度為73.8%,特異度為63.2%;IL-6預(yù)測(cè)CD患者內(nèi)鏡活動(dòng)性AUC為0.616(P=0.049);TNF-α預(yù)測(cè)CD患者內(nèi)鏡活動(dòng)性AUC為0.620(P=0.040)。結(jié)果表明,IL-6、TNF-α預(yù)測(cè)內(nèi)鏡活動(dòng)性效能較低,SAA、CRP、ESR預(yù)測(cè)內(nèi)鏡活動(dòng)性效能較高,且AUCSAA>AUCCRP>AUCESR,見(jiàn)圖1和表3。

圖1 各炎癥指標(biāo)預(yù)測(cè)CD患者內(nèi)鏡活動(dòng)性ROC曲線圖Fig.1 ROC curves of various inflammatory indicators to predict endoscopic activity

表3 SAA、CRP、ESR預(yù)測(cè)內(nèi)鏡活動(dòng)性AUC值

2.5 SAA與CDAI評(píng)分相關(guān)性

臨床緩解期和臨床活動(dòng)期CD患者組間SAA濃度比較,結(jié)果如圖2所示,處于臨床緩解期CD患者的SAA濃度[8.93(4.19,17.17) mg/L]顯著低于處于臨床活動(dòng)期的CD患者的SAA濃度[59.81(14.21,238.46) mg/L,Z=-5.415,P<0.001]。

圖2 SAA與CD患者CDAI評(píng)分相關(guān)性Fig.2 Correlation of SAA with CDAI score in CD patients

3 討 論

CD是一組免疫紊亂的慢性腸道炎性疾病,主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便血、腸梗阻及體重下降,臨床及內(nèi)鏡復(fù)發(fā)較UC更多見(jiàn),所以評(píng)估CD患者的疾病活動(dòng)性對(duì)于CD患者的臨床診治意義重大。臨床上,對(duì)于CD患者疾病活動(dòng)性的評(píng)估是血清學(xué)指標(biāo)、內(nèi)鏡及CDAI評(píng)分等綜合評(píng)估的結(jié)果,其中內(nèi)鏡評(píng)估目前仍為金標(biāo)準(zhǔn)。大量研究表明,CD患者血清CRP水平的上升與疾病活動(dòng)及內(nèi)鏡活動(dòng)密切相關(guān)[6-7]。Jones等[8]研究表明,hsCRP和IL-6濃度和CD內(nèi)鏡活動(dòng)性明顯相關(guān)。目前臨床上CRP、IL-6已普遍應(yīng)用于預(yù)測(cè)CD患者的疾病活動(dòng)情況。

SAA在血液中的半衰期較CRP短,促炎因子IL-6、IL-1及TNF-α能夠促進(jìn)SAA合成,經(jīng)IL-6誘導(dǎo)同時(shí)IL-1和TNF-α協(xié)同刺激STAT3基因活化,進(jìn)而激活核因子-κB(NF-κB),導(dǎo)致SAA的基因表達(dá)[9-10],SAA于肝臟合成后最終在脂肪組織發(fā)揮作用[11]。SAA在慢性炎癥性疾病的病程發(fā)展中均起到了非常重要的作用[12-13],對(duì)于某些疾病活動(dòng)性的預(yù)測(cè)效能SAA甚至可能優(yōu)于CRP。

國(guó)外,Yarur等[14]研究證明SAA的特異度及靈敏度可能高于CRP,對(duì)于CRP正常的IBD患者,SAA的測(cè)定有助于評(píng)估疾病活動(dòng)性。Wakai等[15]研究表明,對(duì)處于臨床緩解期的UC患者,SAA與患者內(nèi)鏡表現(xiàn)有很強(qiáng)的相關(guān)性,較CRP相比,SAA能夠更好的預(yù)測(cè)患者的黏膜愈合情況。Ishihara等[16]對(duì)55例CD患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)處于內(nèi)鏡活動(dòng)期的CD患者SAA濃度明顯高于處于內(nèi)鏡緩解期的CD患者,且SAA濃度與SES-CD密切相關(guān),低濃度的SAA對(duì)評(píng)估腸道黏膜愈合具有較高的靈敏度,可反映腸道黏膜受損情況。國(guó)內(nèi),胡玲珍等[17]研究發(fā)現(xiàn)SAA是一種與IBD患者CRP相關(guān)并有利于反映其不同臨床活動(dòng)度、病變部位、CRP、ESR及UC患者白蛋白變化的新的血清學(xué)指標(biāo)。費(fèi)鳳英等[18]報(bào)道腸上皮尚能合成SAA并在IBD的發(fā)生、發(fā)展中有一定的作用。

本研究通過(guò)對(duì)103例CD患者血液中相關(guān)炎癥指標(biāo)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),SAA、CRP、ESR、IL-6、TNF-α與SES-CD均呈正相關(guān)(rsSAA>rsCRP>rsESR>rsIL-6>rsTNF-α),且SAA與SES-CD相關(guān)性最高(rs=0.585);CDAI評(píng)分處于臨床緩解的CD患者SAA濃度顯著低于處于臨床活動(dòng)期患者;同時(shí),SAA對(duì)于CD患者黏膜愈合的預(yù)測(cè)效能優(yōu)于CRP、ESR(AUCSAA>AUCCRP>AUCESR),Youden指數(shù)最高時(shí),SAA最佳臨界值為11.02 mg/L,靈敏度為83.1%,特異度為76.3%,SAA的預(yù)測(cè)價(jià)值與國(guó)內(nèi)楊蕓等[19]研究結(jié)果基本一致。本研究表明,與CRP、ESR等炎癥指標(biāo)相比,SAA靈敏度及特異度更高,能夠更好地預(yù)測(cè)CD患者黏膜愈合情況,更有利于CD患者疾病活動(dòng)性的評(píng)估。本研究中促炎因子IL-1β與SES-CD無(wú)相關(guān)性,可能與SES-CD評(píng)分未涉及整個(gè)消化道的局限性及本研究病例數(shù)有限等因素有關(guān),需更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證IL-1β與SES-CD的確切關(guān)系。

綜上所述,與其他炎癥指標(biāo)相比,SAA能夠更好地預(yù)測(cè)CD患者黏膜愈合情況,可能成為預(yù)測(cè)CD患者疾病活動(dòng)性的新的血清學(xué)指標(biāo),臨床可綜合應(yīng)用于評(píng)估CD患者的疾病活動(dòng)性;同時(shí)與內(nèi)鏡檢查相比,SAA檢測(cè)創(chuàng)傷小,且客觀、經(jīng)濟(jì)、方便快捷,尤其適用于經(jīng)濟(jì)能力有限或內(nèi)鏡檢查依從性差的反復(fù)復(fù)發(fā)的CD患者疾病活動(dòng)性的評(píng)估,值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究未能深入探討SAA聯(lián)合炎癥指標(biāo)如CRP、糞鈣衛(wèi)蛋白等對(duì)CD疾病活動(dòng)度的評(píng)估,以及CD患者治療后SAA的動(dòng)態(tài)變化,且本研究納入病例數(shù)有限,仍需更多的臨床機(jī)構(gòu)及臨床病例來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證,且SAA的作用機(jī)制亦有待研究。