王怡祥,申泱泱,劉鑫,陳鵬磊,余佳琪,胡彩娜,付新,姜正明,陳魁

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科,河南 鄭州 450000)

二尖瓣反流(mitral regurgitation,MR)是最常見的心臟瓣膜疾病。有研究表明,二尖瓣反流在西方國家總體人群發(fā)病率為1.7%,并隨年齡增長發(fā)病率顯著升高,75歲以上高達9.3%[1]。中國老年瓣膜性心臟病住院患者注冊登記研究(China elderly Valve Disease Cohort Study,China-DVD)從2016年9—12月在全國69家醫(yī)院中連續(xù)入選了8 929例中重度老年瓣膜性心臟病住院患者,其中有1 359例(49.81%)是MR,占比最高[2]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)估計,在我國MR(中度以上)總體人數(shù)約為1 900萬,預(yù)計需要干預(yù)治療的MR(≥3+)患者約750萬,重度MR患者約550萬,然而目前每年僅開展4萬余例外科二尖瓣手術(shù),治療比率僅有0.5%,提示有大量患者需要進行二尖瓣反流介入治療[3]。根據(jù)發(fā)病機制可將MR分為原發(fā)性(或器質(zhì)性)二尖瓣反流(degenerative mitral regurgitation,DMR)和繼發(fā)性(或功能性)二尖瓣反流(function mitral regurgitation,FMR)。前者是由于二尖瓣葉異常、腱索斷裂或乳頭肌功能不全導(dǎo)致,基本上不可逆;后者是由于瓣環(huán)擴張、左房及左室擴大導(dǎo)致,可逆轉(zhuǎn)[4]。大量研究顯示,MR使得患者生存率明顯下降,即使是無癥狀的重度MR,5 a內(nèi)全因死亡、心臟性死亡、心血管事件發(fā)生率分別為(22±3)%、(14±3)%、(33±3)%,未經(jīng)治療的嚴(yán)重癥狀性MR患者預(yù)后較差,5 a內(nèi)死亡率50%以上,因代償性心力衰竭再住院率高達90%[5]。外科二尖瓣修復(fù)術(shù)和置換術(shù)曾是嚴(yán)重癥狀性MR患者的主要治療方案,特別是對于DMR患者,然而近50%的患者因外科高風(fēng)險而喪失手術(shù)機會。因此,創(chuàng)傷較小的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣緣對緣修復(fù)(transcatheter edge-to-edge repair for mitral regurgitation,TEER)技術(shù)得到了迅速的發(fā)展。自2003年MitraClip進入臨床以來,國外大量研究表明MitraClip與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比,安全性更佳,2種術(shù)式在改善器質(zhì)性和功能性二尖瓣反流及心力衰竭癥狀、提高生活質(zhì)量等臨床終點方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[6-8]。2020年MitraClip獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證,在我國進入臨床應(yīng)用,適應(yīng)證為高外科風(fēng)險的退行性二尖瓣反流,目前已有多個中心開展了二尖瓣反流的介入治療,同時多種國產(chǎn)器械正在進行臨床研究,如杭州德晉研發(fā)的Dragonfly系統(tǒng)及南通KokaclipTM系統(tǒng),其安全性和有效性需大量的臨床應(yīng)用結(jié)果來評估。本研究旨在觀察國產(chǎn)經(jīng)導(dǎo)管緣對緣修復(fù)系統(tǒng)治療器質(zhì)性二尖瓣重度反流的早期安全性和有效性。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析了2021年10月至2022年9月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院應(yīng)用國產(chǎn)瓣膜系統(tǒng)行經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣緣對緣修復(fù)介入治療的12例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)具有臨床癥狀且經(jīng)胸超聲心動圖證實為中重度(3+)或重度(4+)慢性DMR患者;(3)手術(shù)方式為經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣緣對緣修復(fù)術(shù),使用器械為新一代國產(chǎn)瓣膜系統(tǒng)(KokaclipTM或DragonFlyTM);(4)外科手術(shù)高?；蚪?。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并二尖瓣狹窄;(2)合并主動脈瓣中度以上反流或狹窄;(3)合并感染性心內(nèi)膜炎;(4)住院或門診病歷資料不全。全組共入組12例患者,其中男女各6例,年齡(69.6±4.62)歲。其中1例患者術(shù)前紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級為Ⅳ級,11例患者心功能為Ⅲ級。1例患者反流程度為3+,11例為4+,且均有明確臨床癥狀。受試者已被告知本研究的性質(zhì),理解臨床試驗的目的,自愿參加并簽署知情同意書。所有數(shù)據(jù)均在患者知情并簽署知情同意書的前提下收集,若患者病情危重?zé)o法簽署知情同意,則由其直系親屬知情后簽署。本研究已獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研和臨床試驗倫理委員會的批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號:L2021-Q481-004,L2021-Q108-002)。

1.2 手術(shù)方法所有患者均在全身麻醉狀態(tài)下于心內(nèi)介入手術(shù)室接受手術(shù)?；颊呷⊙雠P位,常規(guī)消毒鋪巾。超聲引導(dǎo)下穿刺右股靜脈,置入7F下肢動脈鞘。 置入房間隔穿刺鞘及穿刺針,在經(jīng)食管超聲引導(dǎo)下行房間隔穿刺,穿刺點距離二尖瓣瓣環(huán)至少4.0 cm。穿刺成功后給予肝素(100 IU·kg-1)抗凝。將導(dǎo)絲送入左上肺靜脈。超聲評估擬鉗夾區(qū)域前后瓣葉長度,預(yù)裝相應(yīng)型號的夾子。逐步擴張右股靜脈穿刺點,沿導(dǎo)絲送入第一層22 F引導(dǎo)鞘管,經(jīng)引導(dǎo)鞘管將二尖瓣夾子輸送至左心房,回收夾子使其至閉合狀態(tài),在經(jīng)食管彩超及X線透視引導(dǎo)下操控調(diào)彎導(dǎo)管使夾子指向并垂直于二尖瓣環(huán),在食管彩超引導(dǎo)下調(diào)整夾子位置垂直于二尖瓣對合緣,并位于反流束正上方,夾子關(guān)閉后進入左心室,并于左心室內(nèi)適當(dāng)打開夾子回拉托起雙側(cè)瓣葉,進行瓣葉捕獲。成功捕獲瓣葉后關(guān)閉夾子,食管超聲評估評估反流減少情況,鉗夾瓣葉長度足夠、跨瓣壓差<4 mmHg,效果理想后,釋放夾子。超聲重新測量MR 程度及跨瓣壓差,如仍有2+級以上反流,且跨瓣壓差≤ 4 mmHg,可考慮繼續(xù)置入第2或第 3個夾子。術(shù)畢撤除鞘管,靜脈加壓包扎。全部患者術(shù)后入監(jiān)護室監(jiān)護治療。常規(guī)術(shù)后給予阿司匹林(每日100 mg)和氯吡格雷(每日75 mg)抗血小板治療,且所有患者均常規(guī)給予指導(dǎo)性藥物治療。如合并心房顫動等血栓形成高危因素,給予華法林抗凝。

1.3 觀察指標(biāo)術(shù)前、術(shù)后即刻及術(shù)后3個月行超聲心動圖評估患者MR程度、二尖瓣平均跨瓣壓差、二尖瓣前向峰值流速、舒張末期左室徑、左心房徑、肺動脈收縮壓等指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料12例患者年齡為(69.2±5.76)歲,其中男6例,女6例,美國胸外科醫(yī)師協(xié)會(Society of Thoracic Surgeons,STS)評分(7.56±1.21)%,體重指數(shù)為(24.4±1.76)kg·m-2,12例患者均采用全身麻醉,采用右側(cè)股靜脈入路,其中3例合并心房顫動,3例合并冠心病(2例經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后、1例冠狀動脈旁路移植術(shù)后),2例合并高血壓,1例合并慢性阻塞性肺疾病,11例患者心功能Ⅲ級,1例Ⅳ級。見表1。全部患者術(shù)前接受經(jīng)胸超聲心動圖檢查及經(jīng)食管超聲心動圖檢查,評估反流程度、部位、肺動脈收縮壓、二尖瓣前向峰值流速、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)、左房徑等指標(biāo)。其中11例患者反流程度為MR 4+,1例患者MR 3+。術(shù)前超聲評估結(jié)果詳見表2。

表1 12例患者一般資料

表2 12例患者術(shù)前超聲結(jié)果

2.2 隨訪結(jié)果共有10例(10/12)患者成功完成手術(shù),其中7例患者植入1枚二尖瓣成形夾,4例患者植入2枚,術(shù)后即刻經(jīng)食管超聲心動圖顯示9例(9/12)患者反流程度為MR 1+,1例患者反流程度為MR 0+,2例患者夾合反流區(qū)域后反流程度仍≥3+,后轉(zhuǎn)心外科行外科手術(shù)。術(shù)后3個月時,收集這10例患者超聲心動圖的指標(biāo)并評估心功能變化,對術(shù)前、術(shù)后即刻及術(shù)后3個月的超聲心動圖測量結(jié)果分別進行配對t檢驗,結(jié)果顯示10例患者術(shù)后即刻二尖瓣平均跨瓣壓差、二尖瓣峰值流速、左室射血分?jǐn)?shù)較術(shù)前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);而術(shù)后即刻LVEDD、左房徑較術(shù)前改善,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后3個月隨訪時二尖瓣平均跨瓣壓差、左室射血分?jǐn)?shù)、二尖瓣峰值流速較術(shù)前差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);而肺動脈收縮壓、LVEDD、左房徑較術(shù)前好轉(zhuǎn)(P<0.05)。10例患者術(shù)后3個月臨床癥狀均較前改善,其中7例(7/10)患者心功能為Ⅱ級,3例(3/10)心功能為Ⅰ級。1例患者術(shù)中出現(xiàn)心包積液,術(shù)中行心包穿刺,留置心包引流管,48 h后拔除,無明顯后遺癥。隨訪期間無植入物脫落、外周血管損傷、急性腎損傷、嚴(yán)重出血、腦血管意外等嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡發(fā)生。見表3。

表3 10例TEER患者術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后3個月超聲結(jié)果對比

3 討論

目前MitraClip是國內(nèi)唯一上市的TEER器械系統(tǒng),EVERST Ⅱ 5 a的研究結(jié)果證明:與外科修復(fù)手術(shù)相比,MitraClip具有同樣滿意的效果,均能改善二尖瓣反流程度與NYHA心功能分級,且具有較好的安全性[9];一項來自日本的真實世界的研究納入500例有癥狀的慢性中至重度(3+)或重度二尖瓣反流(4+)的外科高風(fēng)險患者,隨訪1 a,觀察到88.1%的患者二尖瓣反流≤2+,93%的患者NYHA心功能為Ⅰ/Ⅱ級[10]。因此,2020年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會(AHA/ACC)指南[11]推薦MitraClip可以應(yīng)用于外科極高風(fēng)險或外科禁忌的退行性DMR患者;經(jīng)導(dǎo)管緣對緣修復(fù)技術(shù)(MitraClip)治療二尖瓣反流亞太心臟病學(xué)會(APSC)專家共識中指出:具備手術(shù)指征但被心臟團隊判定為外科高危且DMR ≥3+的患者,無論是否存在臨床癥狀,伴或不伴射血分?jǐn)?shù)降低的患者,都應(yīng)該考慮進行緣對緣修復(fù)治療[12]。

本研究中所使用的器械為杭州德晉研發(fā)的Dragonfly及南通科凱的Kokaclip系統(tǒng),目前這2種器械處在上市前臨床研究階段。這些重度器質(zhì)性二尖瓣反流患者通過國產(chǎn)器械行經(jīng)導(dǎo)管緣對緣修復(fù),圍手術(shù)期及隨訪過程無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生,無患者死亡,具有較好的安全性。全組12例患者最終共有10例患者手術(shù)成功,在術(shù)后即刻及術(shù)后3個月時反流程度MR ≤2+;術(shù)后即刻及術(shù)后3個月二尖瓣峰值流速較前下降;二尖瓣平均跨瓣壓差較術(shù)前有所下降,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義;且術(shù)后3個月時10例患者NYHA心功能分級均得到顯著的改善,短期有效性令人滿意。

從隨訪結(jié)果可以看出左心室術(shù)后即刻及術(shù)后3個月時較術(shù)前減小,這提示二尖瓣反流得到修復(fù),使得左心室容量負(fù)荷下降,左心室的重構(gòu)得到改善,這與既往研究結(jié)果[13]是一致的。此外,術(shù)后3個月時左心房內(nèi)徑較術(shù)前縮短,這可能是由于二尖瓣反流修復(fù)以后左心房容量負(fù)荷降低,使得心房容積較前減小。研究表明,在中重度二尖瓣反流患者中左心房內(nèi)徑、左心房容積的增加對不良生存結(jié)局有很高的風(fēng)險,左心房容積大小可作為無癥狀器質(zhì)性二尖瓣反流患者的危險分層和決策指標(biāo)[14]。因此盡早地修復(fù)二尖瓣反流可以有效地緩解左心房的容量負(fù)荷,改善左心房功能,有助于提高患者的生存率。

此外,可以從結(jié)果中看出術(shù)后3個月時肺動脈收縮壓較術(shù)前有所改善。有研究認(rèn)為,DMR患者二尖瓣修復(fù)術(shù)后殘余肺動脈高壓(≥25 mmHg)是術(shù)后并發(fā)癥、病死率和長期重癥監(jiān)護病房住院時間的獨立危險因素[15]。但由于隨訪時間較短,未來肺動脈壓可能還會進一步改善。

另外,觀察到患者的射血分?jǐn)?shù)在術(shù)后即刻及術(shù)后3個月時較術(shù)前有所下降,這可能是由于二尖瓣反流患者早期左心房代償性的增大起到了一定的補償作用,術(shù)前LVEF值是偏高的,而二尖瓣反流被糾正,收縮期缺少了左心房的補償作用,此時的左室射血分?jǐn)?shù)值代表的是正常生理功能下左心室的有效射血分?jǐn)?shù),因此術(shù)后左室射血分?jǐn)?shù)值較術(shù)前有所下降。盡管兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但患者心臟結(jié)構(gòu)和功能仍在繼續(xù)改善。

術(shù)中1例患者出現(xiàn)心包積液,考慮主要與房間隔穿刺操作相關(guān)。隨著經(jīng)食管超聲心動圖技術(shù)的應(yīng)用越來越成熟,心包積液或心包填塞并發(fā)癥的發(fā)生率呈下降趨勢,但對于過度活動的隔膜、房間隔封堵術(shù)后或較小的卵圓孔,術(shù)者穿刺間隔肌肉部分時仍需特別注意,建議尋求有豐富經(jīng)驗的心臟中心指導(dǎo)[16]。

目前國產(chǎn)的瓣膜系統(tǒng)已在上市前臨床試驗階段,技術(shù)性能指標(biāo)上與MitraClip第四代產(chǎn)品相近,然而我國此類技術(shù)開展數(shù)量卻極為有限。本研究初步說明了新一代國產(chǎn)經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣緣對緣修復(fù)系統(tǒng)擁有令人滿意的有效性和安全性,為本中心積累了重要的技術(shù)經(jīng)驗,同時也為國內(nèi)其他中心開展此類技術(shù)提供了參考,為國產(chǎn)二尖瓣緣對緣修復(fù)技術(shù)及器械的發(fā)展起到了重要的作用,然而由于本研究尚存在局限性,病例數(shù)少,觀察時間短,且為單中心、回顧性、非隨機對照研究,未來仍需更大樣本、多中心和前瞻性研究來證實。