李力晨, 湯紹輝

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科, 廣州 510630

1 病例資料

患者女性,72歲,因“反復(fù)腹痛1個(gè)月余”于2022年4月4日入本院。2022年3月25日患者因魚刺卡喉至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,行胃鏡檢查發(fā)現(xiàn):胃角潰瘍;食管靜脈曲張(中度)。胃鏡下活檢考慮早期癌,腹部CT考慮肝硬化可能?；颊邽檫M(jìn)一步診治轉(zhuǎn)入本院。既往有中藥服用史半年余,無煙酒嗜好,否認(rèn)接觸毒物、工業(yè)化學(xué)物品等。入院查體:貧血貌,皮膚、鞏膜無黃染,未見肝掌及蜘蛛痣。心肺查體無異常。腹平坦,劍突下輕壓痛,未見腹壁靜脈曲張,肝脾肋下未觸及,移動(dòng)性濁音陰性,雙下肢無水腫。入院血常規(guī):WBC 2.19×109/L,RBC 2.96×1012/L,Hb 104 g/L,PLT 51×109/L;肝功能:ALT 29 U/L,AST 43 U/L,GGT 113 U/L,ALP 152 U/L,ChE 3 200 U/L,Alb 27.6 g/L,TBil 19.6 μmol/L,DBil 8.2 μmol/L;凝血常規(guī):PT 15 s,APTT 42.1 s,PTA 79%,INR 1.15;腹部超聲:符合肝硬化、脾腫大、門靜脈高壓聲像,賁門胃底小彎側(cè)靜脈曲張,胃角潰瘍伴增厚;腹部增強(qiáng)CT:肝硬化,脾腫大,食管胃底、小網(wǎng)膜、胸腹壁靜脈曲張。

結(jié)合上述檢查結(jié)果,入院診斷為:胃惡性腫瘤;失代償期肝硬化,肝功能不全(Child-Pugh B級(jí))食管胃底靜脈曲張(Ⅱ度)。入院后予艾普拉唑鈉10 mg/d抑酸、異甘草酸鎂30 mL/d保肝治療。患者全血細(xì)胞減少,既往有中藥服藥病史,不排除藥物性肝病以及自身免疫性肝病可能。病毒血清學(xué)檢查:抗-HBs 109.508 mIU/mL,抗-HBc 4.735 IU/mL,HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HAV、HCV、HEV、EBV及CMV標(biāo)志物均陰性,乙型肝炎核心抗體IgM(-)。自身抗體:抗核抗體(ANA)核顆粒型(1∶320),胞漿顆粒 (1∶1 000),抗線粒體M2亞型抗體(AMA-M2)測(cè)定(+);IgG 21.51 g/L(正常值8～16 g/L)。結(jié)合肝炎病毒血清學(xué)及自身免疫抗體結(jié)果,考慮自身免疫性肝炎(AIH)可能性大。肝穿刺活檢示(圖1):肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂,肝細(xì)胞輕度水腫,可見點(diǎn)狀壞死、玫瑰花結(jié)樣肝細(xì)胞。匯管區(qū)可見橋接纖維化,局部假小葉形成趨勢(shì),內(nèi)可見較多淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn),輕-中度界面炎,可見小膽管損傷。部分肝細(xì)胞可見少許淤膽性色素顆粒。免疫組化:CK7、CK19膽管上皮(+),輕度細(xì)膽管增生。病理診斷:慢性活動(dòng)性肝炎,中度炎癥,中-重度纖維化,局部肝硬化趨勢(shì)。符合AIH合并原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)。 相當(dāng)于改良Scheuer評(píng)分:G3S3～4。胃鏡(圖2)結(jié)果示:食管靜脈曲張(Ⅱ度);慢性萎縮性胃炎,胃角潰瘍,惡性待排。取胃角組織行病理檢查后考慮為黏膜內(nèi)中分化腺癌。完善PET-CT檢查提示無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；颊呶赴┘癆IH-PBC重疊綜合征診斷明確,后轉(zhuǎn)至胃腸外科行胃癌根治術(shù), 術(shù)中病理:胃竇部中分化腺癌,癌灶主體浸潤(rùn)至黏膜下層,未見明確的神經(jīng)侵犯。最終診斷:胃惡性腫瘤(中分化腺癌 pT1bN1M0ⅠB期);AIH合并PBC。術(shù)后予異甘草酸鎂20 mL/d聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿1 368 mg/d保肝、熊去氧膽酸(UCDA)250 mg/d治療。

注:a,匯管區(qū)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn),輕-中度界面炎(HE染色,×200);b,肝細(xì)胞點(diǎn)狀壞死,可見玫瑰花結(jié)樣肝細(xì)胞(HE染色,×200);c,匯管區(qū)橋接纖維化,局部假小葉形成(Masson染色,×40);d,輕度細(xì)膽管增生(CK7染色,×40)。

注:a,胃角后壁見一隆起型病變,表面可見多個(gè)潰瘍面,覆白苔;b,食管下段四壁各見一條曲張靜脈。

2 討論

AIH是一種免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷性疾病,臨床上以轉(zhuǎn)氨酶升高、血清IgG增多、血清特異性自身抗體陽性、中-重度界面性肝炎為特征。PBC是一種與自身免疫相關(guān)的肝內(nèi)膽汁淤積性疾病,血清學(xué)特點(diǎn)為ALP、GGT水平升高,伴有自身抗體陽性,既往命名為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”,因其組織學(xué)特征主要為非化膿性小膽管損傷,后棄用舊名[1]。AIH和PBC是兩種不同的自身免疫性肝病[2],但二者在臨床癥狀、病理生理方面卻有相似之處,有2%～20%的患者可在患有一種自身免疫性肝病的基礎(chǔ)上同時(shí)或先后出現(xiàn)另一種疾病,稱之為AIH-PBC重疊綜合征[3]。

隨著病情的進(jìn)展,AIH及PBC均可向肝硬化發(fā)展,而重疊綜合征的患者較單一AIH或PBC患者更容易出現(xiàn)肝硬化癥狀[4],因此早期診斷及早期治療十分必要。目前國際上對(duì)于重疊綜合征的診斷尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)用較多的“巴黎標(biāo)準(zhǔn)”要求分別滿足AIH和PBC三項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)即可確診[5]。AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)ALT>5倍正常值上限(ULN);(2)IgG>2×ULN,或血清抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibodies, ASMA)陽性;(3)肝臟活檢顯示中重度界面性肝炎伴淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。其中肝組織學(xué)改變是必要條件[6]。PBC診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)ALP>2×ULN,或GGT>5×ULN;(2)血清AMA抗體陽性;(3)肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為匯管區(qū)非化膿性膽管炎。

本病例有以下特點(diǎn):(1)老年女性,慢性起病,既往有中藥服用史,全血細(xì)胞減少。(2)起病隱匿,因胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管及胃黏膜病變前來治療。(3)轉(zhuǎn)氨酶無顯著增高,ALP、GGT水平升高, ANA陽性,AMA-M2陽性,免疫球蛋白升高。(4)具有特異的肝組織學(xué)改變,即①界面性肝炎;②玫瑰花樣改變;③匯管區(qū)膽管損傷;④淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)。(5)合并慢性萎縮性胃炎、胃中分化腺癌。若嚴(yán)格按照“巴黎標(biāo)準(zhǔn)”,本例患者的檢驗(yàn)及病理結(jié)果只能滿足PBC的診斷,尚不足以確診為AIH-PBC重疊綜合征。但結(jié)合國際自身免疫性肝炎小組提出的簡(jiǎn)化版AIH診斷標(biāo)準(zhǔn),計(jì)算評(píng)分為7分,能夠確診AIH。查閱文獻(xiàn)[7-8]后發(fā)現(xiàn),我國AIH-PBC重疊綜合征患者的血清ASMA抗體檢出率低,且血清IgG水平很少能夠超過正常值2倍,因此有學(xué)者提出“巴黎標(biāo)準(zhǔn)”在我國應(yīng)用靈敏度不高,適用性不強(qiáng)的觀點(diǎn)。我國《原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南(2021)》[9]建議將AIH-PBC重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)改為“IgG>1.3×ULN”,以此來降低漏診率。按照新的診斷標(biāo)準(zhǔn),則該患者可確診為AIH-PBC重疊綜合征。

AIH-PBC重疊綜合征的治療方案在國際上尚未統(tǒng)一。目前常用的治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及UDCA。有研究[10-12]表明,UCDA聯(lián)合免疫抑制劑可較好地改善患者生化指標(biāo),減緩肝組織纖維化進(jìn)展。國內(nèi)學(xué)者建議對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)中度界面性肝炎的患者加用免疫抑制劑治療[9]。這些研究提供了較多不同的選擇,但考慮到本例患者合并胃腺癌、術(shù)后恢復(fù)差等因素,故沒有使用激素和免疫抑制劑治療,在單用UDCA 治療2周后肝功能有所改善。

胃癌是起源于胃上皮的惡性腫瘤,以胃腺癌最常見。胃癌的發(fā)展過程通常為:慢性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生-胃癌。本例患者同時(shí)存在胃腺癌、慢性萎縮性胃炎、AIH-PBC重疊綜合征。查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),目前尚未見胃腺癌合并AIH-PBC重疊綜合征的報(bào)道。有文獻(xiàn)[13]指出,部分萎縮性胃炎患者可合并其他自身免疫性疾病,如橋本甲狀腺炎、Ⅰ型糖尿病等,但萎縮性胃炎與AIH是否存在聯(lián)系目前尚不明確。肝癌是自身免疫性肝病患者可預(yù)見的結(jié)局之一,而自身免疫性肝病患者出現(xiàn)肝外腫瘤的情況也存在。一項(xiàng)調(diào)查[14]顯示,有PBC病史的患者不僅患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加,且患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)也更高(RR=1.66,95%CI:1.10～2.51)。此外,AIH患者可合并非黑色素瘤皮膚癌、淋巴瘤、結(jié)腸癌等腫瘤[15-16],國內(nèi)也有AIH合并胃癌的病例報(bào)道[17]。楊蜜蜜等[18]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)約有14%的AIH-PBC重疊綜合征患者合并惡性腫瘤,如子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、甲狀腺癌、淋巴瘤等,這可能與自身免疫系統(tǒng)改變、長(zhǎng)期服用免疫制劑等有關(guān)。雖然目前AIH-PBC重疊綜合征與胃腺癌的關(guān)系研究較少,但結(jié)合以往AIH/PBC與腫瘤關(guān)系的研究成果,醫(yī)療組在診治AIH-PBC重疊綜合征患者時(shí)應(yīng)將腫瘤的發(fā)生考慮在內(nèi)。回顧診療過程,本病例提示,對(duì)于肝功能異常的患者,除了考慮常見的病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎外,還要排查免疫性因素,必要時(shí)完善肝穿刺活檢,結(jié)合病理結(jié)果盡早確診;對(duì)于確診自身免疫性肝病的患者,最好能夠完善相關(guān)血清學(xué)及影像學(xué)檢查,篩查可能伴發(fā)的惡性腫瘤;對(duì)于肝功能異常且明確合并有胃癌的患者,需排除腫瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的可能,盡早擬定治療方案,減緩疾病進(jìn)展,監(jiān)測(cè)腫瘤相關(guān)指標(biāo),使患者達(dá)到生化緩解甚至組織學(xué)緩解,提高生活質(zhì)量。

倫理學(xué)聲明：本例報(bào)告已獲得患者家屬知情同意。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李力晨負(fù)責(zé)收集整理數(shù)據(jù)、資料分析、查閱文獻(xiàn)、撰寫論文;湯紹輝負(fù)責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)修改。