王富春, 張萬潔, 李子怡, 毛永武, 田愛平, 毛小榮, 李俊峰,2b

1 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院, 蘭州 730000; 2 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 a.肝病科, b.傳染病研究室, 蘭州 730000

慢加急性肝衰竭(ACLF)正成為全球慢性肝病患者死亡的主要原因[1],28 d內(nèi)病死率接近40%[2]。Charlson提出的查爾森共病指數(shù)(Charlson comorbidity index, CCI)[3]及此后衍生出的年齡校正的查爾森共病指數(shù)(age-adjusted Charlson comorbidity index, ACCI)[4]均用于計(jì)算患者的共病負(fù)擔(dān)。CCI和ACCI已在諸多疾病中得到驗(yàn)證,例如咽喉癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、骨髓增生異常綜合征等[5-8]。此外,還發(fā)現(xiàn)CCI可預(yù)測(cè)藥物性肝損傷、肝內(nèi)膽管癌、肝細(xì)胞癌等患者的生存率[9-11]。然而,CCI在ACLF中的作用尚未得到評(píng)估。因此,本研究在診斷明確的ACLF人群中,探討CCI和ACCI對(duì)ACLF患者預(yù)后的判斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年12月1日—2021年12月1日就診于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院的ACLF患者。ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《肝衰竭診治指南(2018年版)》[12]。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)初次診斷為ACLF的患者;(2)隨訪時(shí)間≥9個(gè)月或已明確死亡。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)惡性腫瘤術(shù)后患者;(2)年齡<18周歲;(3)處于妊娠或哺乳期患者;(4)器官移植術(shù)后患者;(5)病歷資料不全者;(6)失訪患者。所有研究對(duì)象均進(jìn)行9個(gè)月以上隨訪觀察(已明確死亡者除外),中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月。根據(jù)患者的預(yù)后結(jié)局分為死亡組和存活組。

1.2 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法 收集ACLF患者的臨床資料,包括性別、年齡、所患共病、預(yù)后情況等一般資料,計(jì)算患者入院時(shí)的終末期肝病模型(MELD)評(píng)分、CCI及ACCI[3-4],評(píng)分量表見表1。收集患者入院相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(BC5390CRP,深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)檢測(cè)血常規(guī)指標(biāo),全自動(dòng)生化分析儀(Olympus AU400,日本奧林巴斯光學(xué)株式會(huì)社)檢測(cè)生物化學(xué)指標(biāo),全自動(dòng)凝血分析儀(PrecilC3510,深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)檢測(cè)凝血指標(biāo)。

表1 CCI中的共病加權(quán)指數(shù)

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特點(diǎn)和基線資料 共選取ACLF患者422例,按照入組和排除標(biāo)準(zhǔn),最終納入患者317例(圖1)。其中男225例(71.0%),平均年齡(50.2±12.7)歲,死亡組169例,存活組148例。兩組患者基線資料比較,年齡、Hb、WBC、TBil、Alb、MELD評(píng)分、PTA、CCI、ACCI以及隨訪時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。

圖1 患者篩選流程圖

2.2 ACLF患者生存時(shí)間的影響因素分析 單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,年齡、Hb、WBC、ALT、Alb、ALP、MELD評(píng)分、PTA、CCI以及ACCI對(duì)ACLF患者生存時(shí)間的影響差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05);將這些指標(biāo)納入多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型,發(fā)現(xiàn)CCI、ACCI、MELD評(píng)分、PTA及Hb是ACLF患者生存時(shí)間的獨(dú)立影響因素(P值均<0.05)(表3)。

2.3 ACLF患者不同時(shí)間的病死率 將ACLF患者根據(jù)CCI評(píng)分分為3組:CCI≤4分組、CCI=5分組、CCI≥6分組,3組患者在1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年、3年的病死率如表4所示。隨著CCI評(píng)分增加,ACLF患者病死率呈現(xiàn)增長趨勢(shì)。

2.4 不同CCI評(píng)分的ACLF患者生存時(shí)間比較 隨訪3個(gè)月時(shí),3組患者存活率均>50%,CCI≥6分組與其他兩組相比,生存時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為63.330、20.080,P值均<0.001)(圖2a)。隨訪3年和隨訪至2022年9月時(shí),3組患者生存時(shí)間進(jìn)行兩兩比較,并對(duì)顯著性水平進(jìn)行Bonferroni校正,校正后的顯著性水平為α=0.016 7,結(jié)果顯示生存時(shí)間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(隨訪3年:χ2值分別為17.380、211.100、25.070,P值均<0.001;隨訪至2022年9月:χ2值分別為73.320、206.600、26.360,P值均<0.001)(圖2b、c)。CCI=5分組、CCI≥6分組患者的中位生存時(shí)間估計(jì)值分別為10.0個(gè)月(95%CI:7.6～12.4)、5.0個(gè)月(95%CI:3.7～6.3),CCI≤4分組患者的中位生存時(shí)間遠(yuǎn)大于其他兩組。

2.5 CCI、ACCI、MELD評(píng)分、PTA及Hb對(duì)總生存期的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線結(jié)果顯示,CCI曲線下面積(AUC)最大(0.845),陰性預(yù)測(cè)值為0.84,敏感度為83.78%,特異度為74.56%;ACCI的AUC為0.811,但陽性預(yù)測(cè)值較大(0.80)(圖3,表5)。

表2 患者的基線資料

表3 ACLF患者生存時(shí)間的影響因素分析

表4 ACLF患者不同時(shí)間的病死率

表5 CCI、ACCI、MELD評(píng)分、PTA及Hb預(yù)測(cè)ACLF患者總生存期的效能分析

注:a,隨訪3個(gè)月;b,隨訪3年;c,隨訪至2022年9月。

圖3 CCI、ACCI及MELD評(píng)分預(yù)測(cè)ACLF患者總生存期的ROC曲線

3 討論

CCI最初用于評(píng)估重癥患者的1年病死率,隨后其應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大至預(yù)測(cè)各種疾病的預(yù)后[13-14]。但CCI或ACCI對(duì)ACLF患者預(yù)后評(píng)估價(jià)值國內(nèi)外鮮有報(bào)道,故本研究采用CCI和ACCI預(yù)測(cè)ACLF患者的短期和長期預(yù)后。本研究基于真實(shí)世界的數(shù)據(jù),通過嚴(yán)格的入組和排除指標(biāo),最大程度控制了選擇和信息偏倚,最終納入符合本研究的ACLF患者,在此基礎(chǔ)上探討CCI對(duì)其預(yù)后的影響。通過分析,發(fā)現(xiàn)CCI和ACCI與ACLF患者的生存時(shí)間相關(guān),二者對(duì)評(píng)估ACLF患者短期及長期預(yù)后具有一定價(jià)值。

CCI包括16種以器官或系統(tǒng)分類的疾病,部分疾病因嚴(yán)重程度不同,所占權(quán)重不同。Charlson明確指出:輕度肝病包括無門靜脈高壓或慢性肝炎的肝硬化;中度肝病包括肝硬化伴門靜脈高壓,但無出血;重度肝病包括伴有門靜脈高壓和靜脈曲張出血史的肝硬化[3]?；仡櫥颊卟∈焚Y料發(fā)現(xiàn),本研究納入的病例均有肝硬化(門靜脈高壓伴或不伴食管胃底靜脈曲張破裂出血),根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn),無輕度肝病患者,遂權(quán)重均為3分。

在一般人群研究和急性心力衰竭患者中,發(fā)現(xiàn)CCI>2分與病死率風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[15-16]。另有探索CCI預(yù)測(cè)病死率的研究[17]中,基于CCI的第三四分位數(shù),使用的閾值為CCI>3分。本研究中患者CCI評(píng)分的中位數(shù)和第三四分位數(shù)分別是4分、6分,故以CCI≤4分和CCI≥6分為閾值展開研究。對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行隨訪,最長時(shí)間為67個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月,約20%的患者隨訪時(shí)間超過3年,故選擇3年病死率作為長期預(yù)后的終點(diǎn)。

本研究中死亡組患者年齡更大、Alb水平更低。一方面,由于納入的患者均伴有不同程度肝硬化,肝功能差,肝臟合成功能降低;另一方面,高齡患者器官功能減退,所患共病更多,營養(yǎng)狀況更差,死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。Ghabril等[10]發(fā)現(xiàn)由CCI、MELD評(píng)分和Alb建立的模型能夠預(yù)測(cè)疑似藥物性肝損傷患者的6個(gè)月病死率。一項(xiàng)涉及529例HBV相關(guān)ACLF(HBV-ACLF)患者的研究[18]發(fā)現(xiàn),MELD評(píng)分是患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,可較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)HBV-ALCF患者的30 d和90 d病死率(30 d:HR=1.073;90 d:HR=1.082),且蘇州大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)[19]也發(fā)現(xiàn)MELD評(píng)分是HBV-ALCF預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.588)。本研究單因素Cox回歸分析顯示,年齡、Hb、WBC、ALT、Alb、ALP、MELD評(píng)分、PTA、CCI以及ACCI均影響ACLF患者的預(yù)后,進(jìn)一步行多因素分析后發(fā)現(xiàn),CCI、ACCI、MELD評(píng)分、PTA和Hb是ACLF患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。與上述結(jié)果一致,MELD評(píng)分是ACLF患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.076),不同之處在于本研究納入患者的病因不止HBV感染一種。Xu等[20]研究結(jié)果顯示,TBil和年齡是HBV-ACLF患者高病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中,死亡組患者的TBil水平較高,但由于MELD評(píng)分中已包含TBil,ACCI中年齡已占相應(yīng)權(quán)重,故多因素分析時(shí)未將TBil和年齡納入。此外,Xu等[20]研究還發(fā)現(xiàn)血清AFP水平低是HBV-ACLF患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這與本研究結(jié)果不一致,原因可能是本研究納入了部分肝癌患者,且基礎(chǔ)疾病不僅限于HBV,從而導(dǎo)致結(jié)果有差異。

隨著CCI評(píng)分增加,ACLF患者在1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年、3年的病死率呈現(xiàn)增加趨勢(shì);隨訪3年和隨訪至2022年9月時(shí),不同CCI評(píng)分的3組患者生存時(shí)間比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.001)。CCI≤4分組患者無法估計(jì)其中位生存時(shí)間,原因在于該組患者截至隨訪日期病死率小于50%。一項(xiàng)關(guān)于鼻竇癌的研究[14]發(fā)現(xiàn),ACCI是鼻竇癌患者總生存期和無病生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且貧血與總生存期較短有關(guān)。雖然本研究未涉及無病生存期,但同樣發(fā)現(xiàn)Hb水平是ACLF患者預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素(HR=0.995)。Ghabril等[10]研究驗(yàn)證了CCI>2分是疑似藥物性肝損傷患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=5.4,95%CI:2.1～13.8),該研究終點(diǎn)為短期(6個(gè)月)預(yù)后。本研究結(jié)果亦顯示CCI是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.351),CCI>5分對(duì)評(píng)估ACLF患者短期及長期預(yù)后均具有一定價(jià)值。

本研究中ROC曲線分析顯示,CCI、ACCI和MELD評(píng)分對(duì)ACLF患者3年病死率的判別能力均大于0.70,提示三者對(duì)評(píng)估ACLF患者的預(yù)后具有一定價(jià)值。而部分研究[15,21]中得出的AUC小于0.70,可能與該研究納入的患者均為高齡有關(guān)。

本研究的不足之處在于,該研究基于單中心數(shù)據(jù),且共病是通過詢問患者病史或通過醫(yī)院管理信息系統(tǒng)調(diào)取既往臨床資料,因此可能存在信息偏倚;部分患者隨訪時(shí)間較短,也可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此還需進(jìn)行多中心研究,且適當(dāng)延長隨訪時(shí)間,深入探討CCI與ACLF患者生存時(shí)間的關(guān)系。

綜上,本研究發(fā)現(xiàn)ACLF患者的共病負(fù)擔(dān)與總生存時(shí)間和病死率有關(guān),且CCI和ACCI能夠預(yù)測(cè)ACLF患者的生存結(jié)局,根據(jù)CCI評(píng)分對(duì)ACLF患者進(jìn)行分層管理,可能對(duì)指導(dǎo)個(gè)體化治療有重要意義。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2022年6月6日經(jīng)由蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,批號(hào):LDYYLL2022-336。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王富春、李子怡、張萬潔、毛永武及田愛平參與了數(shù)據(jù)收集,數(shù)據(jù)分析,文獻(xiàn)檢索,起草文章初稿;王富春、毛小榮及李俊峰對(duì)文章的思路和設(shè)計(jì)有關(guān)鍵貢獻(xiàn),并參與修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。