張順宵, 張 晟, 張 妍, 李園園, 陳 月, 孫明瑜

1 上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科, 上海 201999; 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所,肝腎疾病病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 ,上海 201203; 3 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病二科, 上海 201203

糖尿病在全球范圍呈蔓延趨勢,根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì),2021年全球有5.37億糖尿病患者,預(yù)計(jì)到2030年,將上升到6.43億,到2045年將上升到7.83億;而中國糖尿病患病人數(shù)有1.409億[1]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是除外酒精和其他明確肝損傷因素所致的臨床病理綜合征[2]。隨著病毒性肝炎的減少及肥胖癥的流行,脂肪性肝病已成為全球最常見的肝臟疾病。流行病學(xué)[3-5]顯示,2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)患者合并NAFLD的患病率為55.5%～80%。NAFLD患病率的增加與中心性肥胖、T2DM、代謝綜合征患病率上升密切相關(guān)。本研究通過對符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床病例進(jìn)行回顧性分析,旨在探討T2DM合并NAFLD患者的相關(guān)臨床危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2021年5月—2022年3月上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中納入國家標(biāo)準(zhǔn)化代謝性疾病管理中心的T2DM患者作為研究對象。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)T2DM診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)與分型標(biāo)準(zhǔn);(2)NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[7]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)1型糖尿病;(2)繼發(fā)性糖尿病;(3)妊娠期糖尿病;(4)有嚴(yán)重急性感染及糖尿病急性并發(fā)癥。

1.3 研究方法

1.3.1 病史采集及查體 常規(guī)詢問患者病史、飲酒史,記錄性別、年齡,測量血壓、身高、體質(zhì)量、頸圍。

1.3.2 生化指標(biāo)、腹部B超檢測 隔夜禁食8 h,次日清晨空腹抽血測定甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、晨尿白蛋白/肌酐、促甲狀腺激素(TSH)、尿酸。所有患者均空腹接受腹部超聲檢查,評估肝內(nèi)脂肪沉積情況。

1.3.3 內(nèi)臟脂肪測定 由內(nèi)分泌專科醫(yī)師進(jìn)行測定,儀器選用歐姆龍內(nèi)臟脂肪測量裝置HDS-2000,采用生物阻抗法測量,檢查時(shí)處于空腹?fàn)顟B(tài),衣著寬松舒適,保證安靜狀態(tài),按照儀器說明書嚴(yán)格進(jìn)行操作。

1.3.4 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)測定 采用佳能Aplioi900彩超儀,頻率為7.5 MHz,協(xié)助患者取仰臥位,于肩下放置軟墊,將頭偏向?qū)?cè)約45°,對患者左右側(cè)頸動(dòng)脈分別進(jìn)行檢測,依次檢查頸總動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈分叉處、頸內(nèi)外動(dòng)脈,詳細(xì)記錄檢測值,均測量3次,取平均值為最后檢測結(jié)果。

1.3.5 踝臂脈搏波測定 采用無創(chuàng)性肢體動(dòng)脈測量儀檢測(歐姆龍動(dòng)脈硬化檢測儀HBP-8000)?；颊哽o臥10 min后,去枕仰臥位,雙手手心向上置于身體兩側(cè),分別于雙側(cè)上臂、腳踝處各綁一血壓袖帶,在兩腳之間放置踝單元儀器。測量時(shí)避免說話、咳嗽及肢體活動(dòng)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入252例T2DM患者,其中男165例,女87例。再以年齡分層,<50歲病例中單純T2DM患者33例,T2DM合并NAFLD患者61例;≥50歲病例中單純T2DM患者72例,T2DM合并NAFLD患者86例。

2.1.1 <50歲患者一般資料比較 T2DM合并NAFLD患者BMI、內(nèi)臟脂肪、TG、肱踝脈搏波傳導(dǎo)速度(brachial-ankle pulse wave velocity, baPWV)、晨尿白蛋白/肌酐、尿酸水平均顯著高于T2DM患者(P值均<0.05),血清HDL-C水平顯著低于T2DM患者(P<0.05),其余指標(biāo)比較,兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.1.2 ≥50歲患者一般資料比較 T2DM合并NAFLD患者血壓、BMI、內(nèi)臟脂肪、TG、baPWV、晨尿白蛋白/肌酐、尿酸水平均顯著高于T2DM患者(P值均<0.05),血清HDL-C水平顯著低于T2DM患者(P<0.05),其余指標(biāo)比較,兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

2.2 多因素Logistic回歸分析

2.2.1 <50歲患者多因素Logistic回歸分析 將上述<50歲患者2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的各項(xiàng)指標(biāo)作為自變量,以是否T2DM伴NAFLD為因變量(是=1,否= 0),進(jìn)行二分類Logistic多因素回歸分析,結(jié)果顯示,HDL-C為<50歲患者T2DM是否合并NAFLD的影響因素(P<0.05)(表3)。

表1 50歲以下患者一般資料比較

2.2.2 ≥50歲患者多因素Logistic回歸分析 將上述≥50歲患者2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的各項(xiàng)指標(biāo)作為自變量,以是否T2DM伴NAFLD為因變量(是=1,否=0),進(jìn)行二分類 Logistic多因素回歸分析,結(jié)果顯示,BMI、尿酸、LbaPWV是≥50歲患者T2DM是否合并NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表4)。

2.3 ROC曲線評估BMI、HDL-C、LbaPWV、尿酸的預(yù)測價(jià)值 ROC曲線分析顯示,<50歲患者HDL-C評估T2DM合并NAFLD的曲線下面積為0.695(95%CI:0.574～0.812),臨界值為0.965 mmol/L,敏感度為78.79%,特異度為65.57%(圖1)。≥50歲患者BMI、LbaPWV、尿酸評估T2DM合并NAFLD的曲線下面積分別為0.708(95%CI:0.628～0.788)、0.611(95%CI:0.523～0.698)、0.698(95%CI:0.617～0.779),臨界值分別為25.25 kg/m2、1 519 cm/s、336.5 μmol/L,敏感度分別為66.28%、69.77%、53.49%,特異度分別為68.06%、48.61%、79.17%(圖2)。

3 討論

隨著人口老齡化與生活方式的變化,人們的飲食習(xí)慣也在不斷地改變,長期的久坐與高糖高脂飲食導(dǎo)致糖尿病的患病率逐年上升,并呈年輕化[8]。在我國,NAFLD已經(jīng)成為最常見的慢性肝病,對公共衛(wèi)生的威脅日益增加[9]。其具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚,近年來由Day和James在1998年提出的“二次打擊”學(xué)說逐漸向Tilg與Moschen提出的“多重打擊”學(xué)說轉(zhuǎn)變,第一次打擊是體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂及胰島素抵抗造成肝脂肪變性;第二次打擊是肝臟發(fā)生病變形成單純性脂肪變性后,引起一系列炎癥反應(yīng),進(jìn)一步發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化甚至肝癌?！岸嘀卮驌簟睂W(xué)說認(rèn)為NAFLD發(fā)生和發(fā)展是多種損傷之間的相互作用,包括胰島素抵抗、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)、腸源性細(xì)菌毒素、脂質(zhì)過氧化、遺傳易感性、環(huán)境等因素,其中胰島素抵抗是NAFLD的主要驅(qū)動(dòng)因素[10]。

T2DM的主要發(fā)病機(jī)制為胰島細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗。NAFLD和T2DM患者在肌肉、肝臟、脂肪組織均存在胰島素抵抗[11],故胰島素抵抗為二者共同的發(fā)病機(jī)制,相互影響。T2DM患者大多存在脂代謝紊亂、胰島素抵抗等,使胰島素抑制脂肪分解的作用減弱,更易發(fā)生NAFLD[12-13],進(jìn)一步加重內(nèi)分泌代謝紊亂,導(dǎo)致糖尿病大血管、微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)加劇,全因死亡率增加2.2倍[14-15]。而公眾對T2DM及NAFLD的疾病認(rèn)識缺乏及對其健康威脅認(rèn)識的不足,導(dǎo)致疾病的患病率更高[16]。

表2 50歲以上患者一般資料比較

表3 50歲以下患者組多因素Logistic回歸分析

表4 50歲以上患者組多因素Logistic回歸分析

圖1 HDL-C的ROC曲線

圖2 BMI、baPWV、尿酸的ROC曲線

本研究的特點(diǎn)在于測定了T2DM合并NAFLD患者危險(xiǎn)因素的關(guān)聯(lián)性,發(fā)現(xiàn)BMI、HDL-C、baPWV、尿酸是T2DM合并NAFLD患者獨(dú)立影響因素。有研究[17]顯示,NAFLD的患病率與BMI的增加呈正比,與本研究結(jié)果一致。HDL-C由肝臟合成,主要生理功能是逆向轉(zhuǎn)運(yùn)磷脂和膽固醇,在肝臟中充當(dāng)清道夫。HDL-C一方面通過從動(dòng)脈中清除LDL-C并返回肝臟,進(jìn)行代謝,穩(wěn)定血管中脂肪斑塊,從而降低NAFLD發(fā)病率。另一方面,膽固醇在細(xì)胞內(nèi)堆積是NAFLD肝細(xì)胞產(chǎn)生炎癥及纖維化的重要基礎(chǔ)機(jī)制,HDL-C可以攝取更多的膽固醇,起到穩(wěn)定肝細(xì)胞、保護(hù)肝臟的作用,故其是NAFLD的保護(hù)因素[18]。本研究發(fā)現(xiàn)T2DM合并NAFLD患者的血清HDL-C水平顯著低于T2DM患者,并且在<50歲患者中低水平的HDL-C為T2DM患者是否合并NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,當(dāng)HDL-C水平為0.965 mmol/L時(shí),對評估是否合并NAFLD有預(yù)測意義。在≥50歲患者多因素Logistic分析統(tǒng)計(jì)中HDL-C無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮與國家標(biāo)準(zhǔn)化代謝性疾病管理中心老齡患者都已正規(guī)降脂治療有關(guān)。baPWV作為反映外周和中心動(dòng)脈硬化的金標(biāo)準(zhǔn)[19],目前因操作簡便、重復(fù)性好、非侵入性等特點(diǎn)在臨床中廣泛應(yīng)用。baPWV增高可增加心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究[20]表明NAFLD與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。T2DM患者大部分死于心血管疾病,其主要死亡原因是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和心力衰竭[21],故提示T2DM合并NAFLD患者更易發(fā)生心血管意外。Cui等[22]研究結(jié)果顯示,尿酸水平升高與NAFLD患病率升高相關(guān)。有研究[23]指出尿酸檢測可用于預(yù)測是否患有NAFLD,與本研究≥50歲患者多因素Logistic回歸分析的結(jié)果相一致。尿酸是嘌呤的代謝產(chǎn)物,在NAFLD形成中的機(jī)制可能與脂質(zhì)沉積、氧化應(yīng)激等多方面因素共同作用相關(guān),最終導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)損傷,故定期檢測尿酸水平,積極予以降尿酸治療、加強(qiáng)飲食指導(dǎo),有利于減少NAFLD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。目前尚無針對性治療NAFLD的藥物及方案,在T2DM患者中腰圍和體質(zhì)量的檢測可用于篩查NAFLD高危人群,而生活方式的轉(zhuǎn)變?nèi)匀皇荰2DM合并NAFLD最重要的管理方法。

上述檢測結(jié)果對T2DM患者NAFLD發(fā)生具有預(yù)測價(jià)值,同時(shí)對防治糖尿病和各種代謝性疾病的發(fā)生以及控制糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展具有重要臨床意義。堅(jiān)持生活方式的干預(yù)、積極科普疾病,通過提高公眾對T2DM及NAFLD的認(rèn)識,更有助于對疾病的預(yù)防和干預(yù)。本研究樣本量較小,可能對結(jié)果造成一定偏倚,后續(xù)需擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步論證分析。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2017年5月30日經(jīng)由瑞金醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,批號:(2017)臨倫審第(42)號。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張順宵負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn),整理資料,撰寫論文;張晟、張妍、李園園負(fù)責(zé)錄入及整理數(shù)據(jù),收集患者資料;陳月負(fù)責(zé)提出選題,指導(dǎo)撰寫文章;孫明瑜負(fù)責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。