廖 旺，白 珺

（廣東省佛山市婦幼保健院，廣東 佛山 528000）

支氣管哮喘是一種高發(fā)的下呼吸道疾病，其病程長且易反復(fù)發(fā)作，可對患兒的身心健康及生長發(fā)育構(gòu)成較大的威脅和傷害，同時也會給其家庭帶來沉重的負擔(dān)[1]。過敏性鼻炎也叫變應(yīng)性鼻炎，是一種由多種免疫活性細胞和細胞因子等參與的鼻黏膜Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病。本病病程長且難以治愈，嚴重影響患兒的身心健康。支氣管哮喘與過敏性鼻炎均為慢性氣道過敏性疾病。變應(yīng)原特異性免疫治療是通過持續(xù)并逐漸增加特異性致敏的變應(yīng)原劑量，誘導(dǎo)患兒對變應(yīng)原刺激適應(yīng)或耐受，從而減輕變應(yīng)原刺激引起的臨床癥狀，達到有效根治過敏性疾病的目的。然而，這種治療方法往往需要耗費大量的經(jīng)濟及時間成本。皮下特異性免疫治療（SCIT）是變應(yīng)原特異性免疫治療的一種。臨床隨訪發(fā)現(xiàn)，并不是所有慢性氣道過敏性疾病患兒經(jīng)SCIT 都能獲得理想的療效。因此，尋找一種能夠評價SCIT 效果的客觀指標就顯得尤為重要。從當前的相關(guān)研究來看，尚未形成一個準確、客觀的SCIT療效評價標準[2]。sIgG4 具有抑制致敏原和肥大細胞等產(chǎn)生IgE 的作用，可避免與阻斷Ⅰ型超敏反應(yīng)出現(xiàn)。此外，sIgG4 還可抑制B 淋巴細胞與變應(yīng)原IgE 復(fù)合物表層受體結(jié)合，促使B 淋巴細胞將變應(yīng)原完整地傳遞給特異性T 細胞[3]。本研究通過觀察屋塵螨SCIT前后血清屋塵螨-sIgG4 水平的變化，探討血清屋塵螨-sIgG4 水平與屋塵螨SCIT 療效的相關(guān)性，為患者篩選及療效預(yù)判提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 基線資料

選取2021 年5 月2022 年5 月在我院兒童免疫治療中心接受標準化屋塵螨SCIT 的輕中度支氣管哮喘、過敏性鼻炎患兒40 例作為研究對象。納入標準：（1）經(jīng)臨床檢查確診為輕中度支氣管哮喘或過敏性鼻炎；（2）經(jīng)變應(yīng)原皮膚點刺試驗（SPT）和血清特異性IgE（sIgE）檢測確診屋塵螨為主要變應(yīng)原：SPT 屋塵螨++以上，sIgE 分級≥2 級[4]；多種過敏中必須以屋塵螨為主要過敏原；（3）臨床癥狀的出現(xiàn)與塵螨暴露具有相關(guān)性。排除標準：（1）合并其他嚴重的疾病，如精神疾病、心肝腎疾病、自身免疫性疾病等；（2）處于支氣管哮喘急性發(fā)作期；（3）經(jīng)藥物治療一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）仍不能達到70% 預(yù)計值；（4）對塵螨提取儀不耐受。所有患兒家長在研究開始前均口頭與書面同意參加本次研究。另外，本次試驗收集了20 例患兒，這些患兒年齡、性別均匹配，其中，過敏原檢測陰性且無哮喘表現(xiàn)者，故將這些患兒作為正常對照組，目的在于便于監(jiān)測對比，做好分析。

1.2 方法

屋塵螨SCIT 方法：應(yīng)用標準化屋塵螨提取物注射液（708 粉塵螨50% 和725 屋塵螨50% 混合制劑，阿羅格，德國默克雪蘭諾公司）對患兒進行SCIT，在上臂遠端1/3 處的外側(cè)皮下注射屋塵螨提取物注射液，左右上臂輪流注射。根據(jù)濃度不同將注射液編入1 號瓶、2 號瓶、3 號瓶，按照制造商提供的常規(guī)時間表進行注射。初始階段從1 號瓶0.1 mL 起開始注射，1 次/周，每周增加1 次劑量，直至1 mL ；1 號瓶至最大劑量后改為2 號瓶，2 號瓶至最大劑量后改為3 號瓶，2號瓶、3 號瓶注射方法同1 號瓶。在維持階段的四周內(nèi)，每間隔兩周時間，在3 號瓶中分別以0.5 mL、0.75 mL、1.0 mL 的體積注射一次，隨后以3 號瓶中1 mL 的體積進行每4 ～6 周的注射，直至治療結(jié)束。

1.3 觀察指標

觀察并記錄40 例患兒的癥狀評分及用藥評分，觀察時點為治療前、初始治療結(jié)束后、治療1 年后。癥狀評分：選取氣促、咳嗽、氣喘、胸悶四項癥狀進行評價，各癥狀按照無、輕度、中度、重度分別計0 分、1 分、2 分、3 分，最低0 分，最高12 分。用藥評分：對患兒近4 周內(nèi)相關(guān)藥物的使用情況進行評分，使用抗組胺藥、支氣管擴張劑（茶堿、口服/ 吸入β2受體激動劑、吸入抗膽堿能藥）計1 分，使用吸入/ 鼻噴糖皮質(zhì)激素計2 分，口服激素計3 分。分別于治療前、初始治療結(jié)束后、治療1 年后采集患兒的靜脈血3 mL，將血液注入真空含分離膠的試管中，行高速離心處理，將血清移至EP 管中，并置于-20℃的冰箱中保存待測。應(yīng)用人屋塵螨特異性IgG4（HDM-sIgG4）酶聯(lián)免疫分析（ELISA）試劑盒（江蘇晶美生物科技有限公司）檢測患兒血清屋塵螨-sIgG4 水平（抗體濃度）。檢測并比較40 例患兒治療前、治療1 年后及治療3 年后的血清總IgE（tIgE）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)± 標準差（±s）表示，組間比較行t檢驗，采用Pearson 相關(guān)系數(shù)評價血清屋塵螨sIgG 4水平與癥狀評分、用藥評分及tIgE 的相關(guān)性，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 40 例患兒治療前后癥狀評分、用藥評分及血清tIgE 水平的比較

40 例患兒的癥狀評分從治療前的（5.0±1.2）分下降至初始治療結(jié)束后的（1.0±0.5）分及治療1 年后的（0.5±0.5）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。40 例患兒的用藥評分從治療前的（2.3±0.5）分下降至初始治療結(jié)束后的（1.6±0.5）分及治療1 年后的（0.8±0.6）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。40 例患兒的血清tIgE 水平治療前為（842.2±321.2）IU/mL，初始治療結(jié)束后為（912±421.2）IU/mL，治療1 年后為（920±334.2）IU/mL，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 40 例患兒治療前后血清屋塵螨sIgG4 水平的比較

正常對照屋塵螨sIgG4 水平為（1.61±2.22）ng/mL，40 例患兒治療前血清屋塵螨sIgG4 水平為（4.13±1.94）ng/mL，初始治療結(jié)束后升高至（63.19±32.00）ng/mL，治療1 年后升高至（307.23±81.84）ng/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 血清屋塵螨sIgG4 水平與癥狀評分、用藥評分及tIgE 的相關(guān)性

血清屋塵螨sIgG4 水平與支氣管哮喘和（或）過敏性鼻炎患兒的癥狀評分及用藥評分呈強負相關(guān)（r值分別為-0.76、-0.67，P均＜0.001），與tIgE 無相關(guān)性。詳見表1。

表1 血清屋塵螨sIgG4 水平與癥狀評分、用藥評分及tIgE的相關(guān)性

3 討論

支氣管哮喘和過敏性鼻炎均是兒童常見的慢性氣道過敏性疾病，具有病程長、易反復(fù)發(fā)作、難以治愈等特點，嚴重影響患兒的生活、學(xué)習(xí)。塵螨是引起慢性氣道過敏性疾病最重要的過敏原。特異性免疫治療是目前唯一能夠延緩支氣管哮喘和過敏性鼻炎進展或?qū)⒍咧斡姆椒?。通過特異性免疫治療，能夠增強機體的免疫耐受，從而可預(yù)防疾病進展及新過敏原的產(chǎn)生。本研究發(fā)現(xiàn)，對屋塵螨過敏的支氣管哮喘和過敏性鼻炎患兒經(jīng)屋塵螨SCIT 可顯著改善臨床癥狀、減少用藥。皇惠杰等[5]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患兒經(jīng)變應(yīng)原免疫治療后癥狀評分、用藥評分均顯著降低，自主哮喘控制評估結(jié)果顯著升高，同時還發(fā)現(xiàn)氣道反應(yīng)性及敏感性降低。黃赟等[6]通過長期隨訪發(fā)現(xiàn)，標準化SCIT 能使哮喘伴變應(yīng)性鼻炎患兒的哮喘、鼻炎癥狀明顯減輕，用藥減少，視覺模擬評分法（VAS）評分降低，在停止治療后的6 年內(nèi)仍能維持長期療效，且女性患兒較男性患兒在鼻炎哮喘癥狀評分以及用藥評分方面療效更加顯著。對支氣管哮喘和過敏性鼻炎患兒進行特異性免疫治療雖然療效顯著，但仍有部分患兒的病情未能獲得有效緩解?，F(xiàn)階段，如何篩選支氣管哮喘和過敏性鼻炎患兒開展特異性免疫治療，尚缺乏相關(guān)依據(jù)。研究[7]報道，免疫治療生物標志物主要有：（1）變應(yīng)原特異性IgE（sIgE）、tIgE 及sIgE/tIgE 比值；（2）變應(yīng)原特異性IgG 抗體（sIgG），包括sIgG1、sIgG4；（3）嗜堿性粒細胞；（4）血清抑制性IgE，包括IgE-FAB 及IgE-BF ；（5）細胞因子及趨化因子，包括白細胞介素（IL）-4、IL-13、IL-9 ；（6）細胞標志物，包括T 細胞、B 細胞、樹突細胞等。近年來，越來越多的研究集中在IgG 抗體亞型方面，尤其是IgG4 的研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，治療后患兒血清屋塵螨sIgG4 水平逐漸升高（P＜0.05），并與癥狀評分及用藥評分呈強負相關(guān)。目前，較多研究證實了免疫治療對過敏性疾病患兒血清IgG4 水平的影響。sIgG4 具有“封閉抗體”的功能，即能夠與再次進入人體的致敏原結(jié)合，阻止致敏原與肥大細胞或嗜堿粒細胞表面的IgE 發(fā)生作用，抑制肥大細胞或嗜堿性粒細胞脫顆粒，從而阻斷Ⅰ型超敏反應(yīng)。同時，sIgG4可抑制變應(yīng)原IgE 復(fù)合物與B 細胞表面的受體結(jié)合，阻止B 細胞將變應(yīng)原呈遞給特異性T 細胞。一項牧草花粉SCIT 雙盲安慰劑對照臨床試驗的結(jié)果為：IgG1水平在研究的第12 個月達到峰值，增長近60 倍，IgG4水平在治療結(jié)束時增長了近4000 倍[8]。Feng 等[9]報道，隨著SCIT 的進行，sIgG4 在12 周、16 周、52周逐漸升高，臨床用藥評分逐漸降低，因而sIgG4 與SCIT 的臨床療效之間有明顯的相關(guān)性。Lai 等[10]對過敏性哮喘合并鼻炎患者（兒童226 例、成人109 例）進行了為期156 周的SCIT，發(fā)現(xiàn)治療10 周后sIgG4水平顯著升高，持續(xù)至156 周，獲得了顯著的臨床療效。Karakoc 等[11]研究了不同方式（單獨舌下特異性免疫治療、單獨皮下特異性免疫治療及皮下、舌下聯(lián)合免疫治療）治療慢性氣道過敏性疾病的效果，結(jié)果表明3 種治療方法均能獲得滿意的臨床療效，但僅單獨皮下特異性免疫治療組及皮下、舌下聯(lián)合免疫治療組的sIgG4 水平明顯增高。也有研究表明，SCIT 后sIgG 僅有較低水平的增高，但患者的臨床療效卻非常明顯[12]。歐洲過敏哮喘及臨床免疫學(xué)會意見書肯定了變應(yīng)原特異性IgG 抗體sIgG4 作為預(yù)測性血清學(xué)標志物的可行性，但關(guān)于其水平與臨床療效間的相關(guān)性，在今后還需要進行深度研究來進一步驗證，以獲得更多的試驗數(shù)據(jù)和資料。

綜上所述，屋塵螨SCIT 可有效改善支氣管哮喘和（或）過敏性鼻炎患兒的臨床癥狀，減少藥物的使用，且血清屋塵螨sIgG4 水平與患兒的癥狀評分、用藥評分均呈負相關(guān)，可作為評價SCIT 療效的客觀指標。但本研究未得出預(yù)測療效的sIgG4 最佳截斷值，存在一定缺陷。