廖 旺，白 珺

（廣東省佛山市婦幼保健院，廣東 佛山 528000）

支氣管哮喘是一種高發(fā)的下呼吸道疾病，其病程長(zhǎng)且易反復(fù)發(fā)作，可對(duì)患兒的身心健康及生長(zhǎng)發(fā)育構(gòu)成較大的威脅和傷害，同時(shí)也會(huì)給其家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[1]。過(guò)敏性鼻炎也叫變應(yīng)性鼻炎，是一種由多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子等參與的鼻黏膜Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病。本病病程長(zhǎng)且難以治愈，嚴(yán)重影響患兒的身心健康。支氣管哮喘與過(guò)敏性鼻炎均為慢性氣道過(guò)敏性疾病。變應(yīng)原特異性免疫治療是通過(guò)持續(xù)并逐漸增加特異性致敏的變應(yīng)原劑量，誘導(dǎo)患兒對(duì)變應(yīng)原刺激適應(yīng)或耐受，從而減輕變應(yīng)原刺激引起的臨床癥狀，達(dá)到有效根治過(guò)敏性疾病的目的。然而，這種治療方法往往需要耗費(fèi)大量的經(jīng)濟(jì)及時(shí)間成本。皮下特異性免疫治療（SCIT）是變應(yīng)原特異性免疫治療的一種。臨床隨訪發(fā)現(xiàn)，并不是所有慢性氣道過(guò)敏性疾病患兒經(jīng)SCIT 都能獲得理想的療效。因此，尋找一種能夠評(píng)價(jià)SCIT 效果的客觀指標(biāo)就顯得尤為重要。從當(dāng)前的相關(guān)研究來(lái)看，尚未形成一個(gè)準(zhǔn)確、客觀的SCIT療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]。sIgG4 具有抑制致敏原和肥大細(xì)胞等產(chǎn)生IgE 的作用，可避免與阻斷Ⅰ型超敏反應(yīng)出現(xiàn)。此外，sIgG4 還可抑制B 淋巴細(xì)胞與變應(yīng)原IgE 復(fù)合物表層受體結(jié)合，促使B 淋巴細(xì)胞將變應(yīng)原完整地傳遞給特異性T 細(xì)胞[3]。本研究通過(guò)觀察屋塵螨SCIT前后血清屋塵螨-sIgG4 水平的變化，探討血清屋塵螨-sIgG4 水平與屋塵螨SCIT 療效的相關(guān)性，為患者篩選及療效預(yù)判提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 基線資料

選取2021 年5 月2022 年5 月在我院兒童免疫治療中心接受標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨SCIT 的輕中度支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎患兒40 例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床檢查確診為輕中度支氣管哮喘或過(guò)敏性鼻炎；（2）經(jīng)變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（SPT）和血清特異性IgE（sIgE）檢測(cè)確診屋塵螨為主要變應(yīng)原：SPT 屋塵螨++以上，sIgE 分級(jí)≥2 級(jí)[4]；多種過(guò)敏中必須以屋塵螨為主要過(guò)敏原；（3）臨床癥狀的出現(xiàn)與塵螨暴露具有相關(guān)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他嚴(yán)重的疾病，如精神疾病、心肝腎疾病、自身免疫性疾病等；（2）處于支氣管哮喘急性發(fā)作期；（3）經(jīng)藥物治療一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）仍不能達(dá)到70% 預(yù)計(jì)值；（4）對(duì)塵螨提取儀不耐受。所有患兒家長(zhǎng)在研究開(kāi)始前均口頭與書(shū)面同意參加本次研究。另外，本次試驗(yàn)收集了20 例患兒，這些患兒年齡、性別均匹配，其中，過(guò)敏原檢測(cè)陰性且無(wú)哮喘表現(xiàn)者，故將這些患兒作為正常對(duì)照組，目的在于便于監(jiān)測(cè)對(duì)比，做好分析。

1.2 方法

屋塵螨SCIT 方法：應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨提取物注射液（708 粉塵螨50% 和725 屋塵螨50% 混合制劑，阿羅格，德國(guó)默克雪蘭諾公司）對(duì)患兒進(jìn)行SCIT，在上臂遠(yuǎn)端1/3 處的外側(cè)皮下注射屋塵螨提取物注射液，左右上臂輪流注射。根據(jù)濃度不同將注射液編入1 號(hào)瓶、2 號(hào)瓶、3 號(hào)瓶，按照制造商提供的常規(guī)時(shí)間表進(jìn)行注射。初始階段從1 號(hào)瓶0.1 mL 起開(kāi)始注射，1 次/周，每周增加1 次劑量，直至1 mL ；1 號(hào)瓶至最大劑量后改為2 號(hào)瓶，2 號(hào)瓶至最大劑量后改為3 號(hào)瓶，2號(hào)瓶、3 號(hào)瓶注射方法同1 號(hào)瓶。在維持階段的四周內(nèi)，每間隔兩周時(shí)間，在3 號(hào)瓶中分別以0.5 mL、0.75 mL、1.0 mL 的體積注射一次，隨后以3 號(hào)瓶中1 mL 的體積進(jìn)行每4 ～6 周的注射，直至治療結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察并記錄40 例患兒的癥狀評(píng)分及用藥評(píng)分，觀察時(shí)點(diǎn)為治療前、初始治療結(jié)束后、治療1 年后。癥狀評(píng)分：選取氣促、咳嗽、氣喘、胸悶四項(xiàng)癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)，各癥狀按照無(wú)、輕度、中度、重度分別計(jì)0 分、1 分、2 分、3 分，最低0 分，最高12 分。用藥評(píng)分：對(duì)患兒近4 周內(nèi)相關(guān)藥物的使用情況進(jìn)行評(píng)分，使用抗組胺藥、支氣管擴(kuò)張劑（茶堿、口服/ 吸入β2受體激動(dòng)劑、吸入抗膽堿能藥）計(jì)1 分，使用吸入/ 鼻噴糖皮質(zhì)激素計(jì)2 分，口服激素計(jì)3 分。分別于治療前、初始治療結(jié)束后、治療1 年后采集患兒的靜脈血3 mL，將血液注入真空含分離膠的試管中，行高速離心處理，將血清移至EP 管中，并置于-20℃的冰箱中保存待測(cè)。應(yīng)用人屋塵螨特異性IgG4（HDM-sIgG4）酶聯(lián)免疫分析（ELISA）試劑盒（江蘇晶美生物科技有限公司）檢測(cè)患兒血清屋塵螨-sIgG4 水平（抗體濃度）。檢測(cè)并比較40 例患兒治療前、治療1 年后及治療3 年后的血清總IgE（tIgE）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較行t檢驗(yàn)，采用Pearson 相關(guān)系數(shù)評(píng)價(jià)血清屋塵螨sIgG 4水平與癥狀評(píng)分、用藥評(píng)分及tIgE 的相關(guān)性，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 40 例患兒治療前后癥狀評(píng)分、用藥評(píng)分及血清tIgE 水平的比較

40 例患兒的癥狀評(píng)分從治療前的（5.0±1.2）分下降至初始治療結(jié)束后的（1.0±0.5）分及治療1 年后的（0.5±0.5）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。40 例患兒的用藥評(píng)分從治療前的（2.3±0.5）分下降至初始治療結(jié)束后的（1.6±0.5）分及治療1 年后的（0.8±0.6）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。40 例患兒的血清tIgE 水平治療前為（842.2±321.2）IU/mL，初始治療結(jié)束后為（912±421.2）IU/mL，治療1 年后為（920±334.2）IU/mL，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 40 例患兒治療前后血清屋塵螨sIgG4 水平的比較

正常對(duì)照屋塵螨sIgG4 水平為（1.61±2.22）ng/mL，40 例患兒治療前血清屋塵螨sIgG4 水平為（4.13±1.94）ng/mL，初始治療結(jié)束后升高至（63.19±32.00）ng/mL，治療1 年后升高至（307.23±81.84）ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 血清屋塵螨sIgG4 水平與癥狀評(píng)分、用藥評(píng)分及tIgE 的相關(guān)性

血清屋塵螨sIgG4 水平與支氣管哮喘和（或）過(guò)敏性鼻炎患兒的癥狀評(píng)分及用藥評(píng)分呈強(qiáng)負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.76、-0.67，P均＜0.001），與tIgE 無(wú)相關(guān)性。詳見(jiàn)表1。

表1 血清屋塵螨sIgG4 水平與癥狀評(píng)分、用藥評(píng)分及tIgE的相關(guān)性

3 討論

支氣管哮喘和過(guò)敏性鼻炎均是兒童常見(jiàn)的慢性氣道過(guò)敏性疾病，具有病程長(zhǎng)、易反復(fù)發(fā)作、難以治愈等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患兒的生活、學(xué)習(xí)。塵螨是引起慢性氣道過(guò)敏性疾病最重要的過(guò)敏原。特異性免疫治療是目前唯一能夠延緩支氣管哮喘和過(guò)敏性鼻炎進(jìn)展或?qū)⒍咧斡姆椒?。通過(guò)特異性免疫治療，能夠增強(qiáng)機(jī)體的免疫耐受，從而可預(yù)防疾病進(jìn)展及新過(guò)敏原的產(chǎn)生。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)屋塵螨過(guò)敏的支氣管哮喘和過(guò)敏性鼻炎患兒經(jīng)屋塵螨SCIT 可顯著改善臨床癥狀、減少用藥?；驶萁艿萚5]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患兒經(jīng)變應(yīng)原免疫治療后癥狀評(píng)分、用藥評(píng)分均顯著降低，自主哮喘控制評(píng)估結(jié)果顯著升高，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)氣道反應(yīng)性及敏感性降低。黃赟等[6]通過(guò)長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)化SCIT 能使哮喘伴變應(yīng)性鼻炎患兒的哮喘、鼻炎癥狀明顯減輕，用藥減少，視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分降低，在停止治療后的6 年內(nèi)仍能維持長(zhǎng)期療效，且女性患兒較男性患兒在鼻炎哮喘癥狀評(píng)分以及用藥評(píng)分方面療效更加顯著。對(duì)支氣管哮喘和過(guò)敏性鼻炎患兒進(jìn)行特異性免疫治療雖然療效顯著，但仍有部分患兒的病情未能獲得有效緩解。現(xiàn)階段，如何篩選支氣管哮喘和過(guò)敏性鼻炎患兒開(kāi)展特異性免疫治療，尚缺乏相關(guān)依據(jù)。研究[7]報(bào)道，免疫治療生物標(biāo)志物主要有：（1）變應(yīng)原特異性IgE（sIgE）、tIgE 及sIgE/tIgE 比值；（2）變應(yīng)原特異性IgG 抗體（sIgG），包括sIgG1、sIgG4；（3）嗜堿性粒細(xì)胞；（4）血清抑制性IgE，包括IgE-FAB 及IgE-BF ；（5）細(xì)胞因子及趨化因子，包括白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-13、IL-9 ；（6）細(xì)胞標(biāo)志物，包括T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞等。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究集中在IgG 抗體亞型方面，尤其是IgG4 的研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，治療后患兒血清屋塵螨sIgG4 水平逐漸升高（P＜0.05），并與癥狀評(píng)分及用藥評(píng)分呈強(qiáng)負(fù)相關(guān)。目前，較多研究證實(shí)了免疫治療對(duì)過(guò)敏性疾病患兒血清IgG4 水平的影響。sIgG4 具有“封閉抗體”的功能，即能夠與再次進(jìn)入人體的致敏原結(jié)合，阻止致敏原與肥大細(xì)胞或嗜堿粒細(xì)胞表面的IgE 發(fā)生作用，抑制肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，從而阻斷Ⅰ型超敏反應(yīng)。同時(shí)，sIgG4可抑制變應(yīng)原IgE 復(fù)合物與B 細(xì)胞表面的受體結(jié)合，阻止B 細(xì)胞將變應(yīng)原呈遞給特異性T 細(xì)胞。一項(xiàng)牧草花粉SCIT 雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果為：IgG1水平在研究的第12 個(gè)月達(dá)到峰值，增長(zhǎng)近60 倍，IgG4水平在治療結(jié)束時(shí)增長(zhǎng)了近4000 倍[8]。Feng 等[9]報(bào)道，隨著SCIT 的進(jìn)行，sIgG4 在12 周、16 周、52周逐漸升高，臨床用藥評(píng)分逐漸降低，因而sIgG4 與SCIT 的臨床療效之間有明顯的相關(guān)性。Lai 等[10]對(duì)過(guò)敏性哮喘合并鼻炎患者（兒童226 例、成人109 例）進(jìn)行了為期156 周的SCIT，發(fā)現(xiàn)治療10 周后sIgG4水平顯著升高，持續(xù)至156 周，獲得了顯著的臨床療效。Karakoc 等[11]研究了不同方式（單獨(dú)舌下特異性免疫治療、單獨(dú)皮下特異性免疫治療及皮下、舌下聯(lián)合免疫治療）治療慢性氣道過(guò)敏性疾病的效果，結(jié)果表明3 種治療方法均能獲得滿意的臨床療效，但僅單獨(dú)皮下特異性免疫治療組及皮下、舌下聯(lián)合免疫治療組的sIgG4 水平明顯增高。也有研究表明，SCIT 后sIgG 僅有較低水平的增高，但患者的臨床療效卻非常明顯[12]。歐洲過(guò)敏哮喘及臨床免疫學(xué)會(huì)意見(jiàn)書(shū)肯定了變應(yīng)原特異性IgG 抗體sIgG4 作為預(yù)測(cè)性血清學(xué)標(biāo)志物的可行性，但關(guān)于其水平與臨床療效間的相關(guān)性，在今后還需要進(jìn)行深度研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證，以獲得更多的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和資料。

綜上所述，屋塵螨SCIT 可有效改善支氣管哮喘和（或）過(guò)敏性鼻炎患兒的臨床癥狀，減少藥物的使用，且血清屋塵螨sIgG4 水平與患兒的癥狀評(píng)分、用藥評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)，可作為評(píng)價(jià)SCIT 療效的客觀指標(biāo)。但本研究未得出預(yù)測(cè)療效的sIgG4 最佳截?cái)嘀?，存在一定缺陷?/p>