謝周妮，王會娟，葛 潤，姚曉燕，廖倩倩

（桂林市人民醫(yī)院1.全科醫(yī)療科2.全科3.老年病科4.藥學(xué)部，廣西 桂林 541002）

2 型糖尿病是一種較為常見的內(nèi)分泌代謝性疾病。此病主要表現(xiàn)為胰島素抵抗、胰島素相對不足、胰島素絕對降低造成的持續(xù)性高血糖[1]。若血糖持續(xù)偏高，會慢性損害腎臟、心臟、視網(wǎng)膜等器官組織。目前，臨床上暫無根治2 型糖尿病的方式，但可通過進(jìn)行藥物治療、調(diào)節(jié)患者的自身健康行為將血糖控制在合理范圍內(nèi)。二甲雙胍是治療2 型糖尿病的首選基礎(chǔ)用藥。此藥對胰島素受體的敏感性有改善效果，進(jìn)而可控制血糖，但易造成消化道不良反應(yīng)，影響患者的治療依從性。吡格列酮屬于噻唑烷二酮類藥物，對胰島素有增敏作用，可通過激活機(jī)體PPAR-γ 來調(diào)控胰島素基因，控制IR 指標(biāo)，發(fā)揮降糖功效[2]。但臨床實(shí)踐[3]發(fā)現(xiàn)，單一長時(shí)間使用吡格列酮后，患者可能會出現(xiàn)心衰癥狀。因此，為提升其療效、縮短其用藥療程，近年來臨床上不斷嘗試將其與其他藥物聯(lián)用進(jìn)行2 型糖尿病的治療。達(dá)格列凈屬于SGLT2 抑制劑。此藥為非胰島素依賴型藥物，對機(jī)體尿糖的排泄有促進(jìn)作用，進(jìn)而可達(dá)到控制血糖的目的。目前我院已嘗試用達(dá)格列凈聯(lián)合吡格列酮治療2 型糖尿病，效果理想。本文共納入2020 年1 月至2022 年12 月我院收治的100 例2 型糖尿病患者進(jìn)行分組研究，旨在探討達(dá)格列凈聯(lián)合吡格列酮治療2 型糖尿病的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料及方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2022 年12 月我院收治的100 例2 型糖尿病患者作為研究對象。用隨機(jī)數(shù)表法將其分為對照組和觀察組，各50 例。對照組：飲酒者19 例、吸煙者23 例；病程時(shí)間1.24 年～4.68 年，平均為（2.98±0.43）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為21.23 ～27.98 kg/m2，平均為（24.54±1.32）kg/m2；年齡51.54 ～69.88 歲，平均為（60.54±1.21）歲；女性22 例、男性28 例。觀察組：飲酒者20 例、吸煙者20 例；病程時(shí)間1.26 年～4.89 年，平均為（2.67±0.54）年；BMI 為21.54 ～28.32 kg/m2，平均為（24.79±1.43）kg/m2；年齡51.87 ～69.92 歲，平均為（60.79±1.25）歲；女性23 例、男性27 例。兩組患者的基本資料相比，P＞0.05。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)后實(shí)施，患者和家屬均已簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足《中國2 型糖尿病防治指南(2017)》[4]中的2 型糖尿病判定標(biāo)準(zhǔn)；②納入研究前1 個月規(guī)律接受二甲雙胍治療，并在研究開始前完成藥物洗脫；③自愿加入本研究。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重的凝血功能異常；②存在慢性心衰、心律失常；③存在肝腎功能障礙；④存在惡性腫瘤；⑤存在嚴(yán)重的精神疾??；⑥存在嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)、感染者；⑦伴慢性、急性炎性病變；⑧哺乳、妊娠者；⑨已發(fā)生糖尿病并發(fā)癥（如糖尿病足、糖尿病視網(wǎng)膜病變等）者。

1.3 方法

患者均進(jìn)行運(yùn)動鍛煉、飲食控制?？诜纂p胍片（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H13021647，規(guī)格：0.25 g×48 s/盒，生產(chǎn)廠家：河北天成藥業(yè)股份有限公司），每日3 次，每次0.5 g。在此基礎(chǔ)上，對照組服用吡格列酮（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20110048，規(guī)格：30 mg/片，生產(chǎn)廠家：江蘇德源藥業(yè)股份有限公司），每日1 次，每次15 mg。觀察組接受達(dá)格列凈聯(lián)合吡格列酮（用法同對照組）治療。達(dá)格列凈（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20170040，規(guī)格：10 mg×30 s，生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司）的用法：口服，每日1 次，每次5 mg。兩組均持續(xù)治療3 個月。

1.4 指標(biāo)判定

（1）療效。依據(jù)《中國2 型糖尿病防治指南(2017)》[4]中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估。顯效：無癥狀，F(xiàn)BG、2hPG、HbA1c 分別降低＞2.8 mmol/L、＞4.5 mmol/L、＞30% ；有效：癥狀、體征有所改善，F(xiàn)BG、2hPG 分別降低1.1 ～2.8 mmol/L、2.2 ～4.5 mmol/L；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。（2）血糖指標(biāo)。使用BS2000M 型全自動生化分析儀（酶聯(lián)法）檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）、餐后2h 血糖（2hPG）、空腹血糖（FPG），標(biāo)本為經(jīng)離心處理（3000 r/min，10 min）的靜脈血液3 mL。（3）炎性反應(yīng)指標(biāo)。使用賽默飛iBright 化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（化學(xué)發(fā)光微粒免疫檢測法）檢測IL-6。（4）不良反應(yīng)。記錄低血糖、惡心嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0 分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效的比較

觀察組的治療總有效率（98.00%）高于對照組（76.00%），P＜0.05。見表1。

表1 兩組療效的比較[例(%)]

2.2 兩組血糖指標(biāo)的比較

治療前，兩組的HbA1c、2hPBG、FPG 水平相比，P＞0.05。治療后，觀察組的HbA1c、2hPBG、FPG水平均低于對照組，P＜0.05。見表2。

表2 兩組血糖指標(biāo)的比較（± s）

表2 兩組血糖指標(biāo)的比較（± s）

組別 例數(shù) 治療前 治療后HbA1c（%）2hPBG（mmol/L）FPG（mmol/L）HbA1c（%）2hPBG（mmol/L）FPG（mmol/L）觀察組 50 9.81±1.02 14.68±1.21 11.24±1.25 6.05±1.02 7.81±1.21 6.21±1.02對照組 50 9.85±1.01 14.62±1.23 11.25±1.23 7.24±0.25 11.25±1.21 7.24±0.69 t 值 0.1762 0.2199 0.0361 7.1665 12.7142 5.2898 P 值 0.8606 0.8265 0.9713 0.0000 0.0000 0.0000

2.3 兩組IL-6 水平的比較

治療前，觀察組的IL-6 水平〔（52.98±10.21）μg/L〕與對照組的IL-6 水平〔（52.91±10.26）μg/L〕相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.0342，P=0.9728）。治療后，觀察組的IL-6 水平〔（24.51±4.21）μg/L〕低于對照組〔（36.85±4.25）μg/L〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=14.5861，P＜0.05）。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組共5 例患者發(fā)生不良反應(yīng)（1 例低血糖、2 例惡心嘔吐、2 例腹瀉），對照組共6 例患者發(fā)生不良反應(yīng)（2 例低血糖、2 例惡心嘔吐、2 例腹瀉）。觀察組與對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率（10.00% vs 12.00%）相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.1021，P＞0.05）。

3 討論

2 型糖尿病多發(fā)于中老年人群，此代謝性內(nèi)分泌性疾病的主要特征為高血糖。機(jī)體長時(shí)間受到高血糖刺激，甚至?xí)T發(fā)眼、腎、足相關(guān)并發(fā)癥，患者的生命安全和身體健康均會受到影響。有報(bào)道稱，此病與患者的不良生活習(xí)慣、種族、遺傳基因、年齡等因素有關(guān)。臨床治療時(shí)主要是選用飲食調(diào)整、運(yùn)動鍛煉、藥物治療等方式控制血糖水平[5]。藥物中首選二甲雙胍。此藥是世界范圍內(nèi)控糖的核心藥物，可降低肝臟輸出葡萄糖量，控制肝腎的大量糖異生，進(jìn)而抑制胰島素抵抗，降低血糖。但此藥對人體胃腸道的刺激性大，長時(shí)間使用易發(fā)生耐藥和不良反應(yīng)（如乳酸中毒、消化不良等），影響機(jī)體吸收維生素B12，誘發(fā)急性發(fā)熱，從而可影響療效。同時(shí)，隨著2 型糖尿病的進(jìn)展，僅采用傳統(tǒng)降糖方式很難將患者的血糖控制在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。吡格列酮對機(jī)體過氧化物酶增殖體有激活功效[6]，可提高機(jī)體利用葡萄糖的效率，使胰島素抵抗得到改善。而達(dá)格列凈與常規(guī)降糖藥不同的是其對人體腎臟有特異性功效，可抑制腎小管重吸收葡萄糖，通過加大尿糖排泄量而控制體內(nèi)血糖[7]，并兼具降血壓、減體重的效果。李律秋[8]曾在研究中分析了98 例2 型糖尿病患者進(jìn)行藥物治療的效果。結(jié)果顯示，經(jīng)聯(lián)合治療（達(dá)格列凈+ 吡格列酮）的患者其治療的有效率達(dá)93.88%，比單一使用吡格列酮治療的對照組高22.45%，治療后其血糖、氧化應(yīng)激指標(biāo)的水平均有明顯的降低（P＜0.05）。這證實(shí)了達(dá)格列凈+吡格列酮的治療優(yōu)勢。本研究的結(jié)果顯示，觀察組的治療總有效率（98.00%）高于對照組（76.00%），P＜0.05。治療后，觀察組的HbA1c、2hPBG、FPG 水平均低于對照組，P＜0.05。這與李律秋[8]的研究結(jié)果相符。吡格列酮為胰島素增敏劑，可降低肝臟胰島素和外周組織胰島素抵抗，促進(jìn)胰島素功能的充分發(fā)揮。其主要作用在于改善機(jī)體胰島素敏感性，進(jìn)而控制血糖指標(biāo)。達(dá)格列凈為新型降糖藥物，屬于SGLT2 抑制劑，同類型的藥物還有卡格列凈、恩格列凈等。而我國首個批準(zhǔn)上市的SGLT2 抑制劑則為達(dá)格列凈。SGLT2幾乎全部位于近端小管上皮細(xì)胞膜上，其作用主要為重新吸收原尿液內(nèi)的葡萄糖至血液中，進(jìn)而增高血糖指標(biāo)。2 型糖尿病患者腎小球近端小管處SGLT2 的數(shù)量顯著增高[9]，這會造成大量鈉和葡萄糖被重吸收，增高血糖指標(biāo)，進(jìn)而加大2 型糖尿病的治療難度。達(dá)格列凈作為SGLT2 抑制劑，可作用于近端小管，減小近端小管重吸收葡萄糖的速率，確保人體尿液能排出更多的葡萄糖，進(jìn)而控制血糖指標(biāo)[10]。有報(bào)告稱，達(dá)格列凈可使PBG 降低約38 mg/dL，使FBG 降低約17 mg/dL，使HbA1c 降低約1.4%。另有報(bào)告稱，針對接受三聯(lián)療法治療后血糖未得到理想控制者，再聯(lián)用達(dá)格列凈，其療效良好，其腎功能、血壓、胰島素、血糖等指標(biāo)均可得到明顯改善。同時(shí)，此藥的降糖功效對機(jī)體胰島素分泌無依賴性，故其可用于任意病情時(shí)期的糖尿病患者，不僅可單一使用，也可與其他降糖藥聯(lián)用?，F(xiàn)已有報(bào)告[11]稱，2 型糖尿病的病理基礎(chǔ)為慢性炎癥。付春娟等[11]報(bào)告稱，人體缺乏血清維生素D 則會促進(jìn)IL-6 等炎性因子的生成，加重胰島素抵抗，進(jìn)而促進(jìn)2 型糖尿病的進(jìn)展。IL-6 為人體內(nèi)具有代表性的促炎因子。有研究指出，胰島素抵抗會干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，引發(fā)內(nèi)皮功能障礙，而這又會導(dǎo)致胰島素抵抗進(jìn)一步加重，形成惡性循環(huán)。本研究顯示，治療后，觀察組的IL-6 水平〔（24.51±4.21）μg/L〕低于對照組〔（36.85±4.25）μg/L〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=14.5861，P＜0.05）。此結(jié)果與駱瑩瑩等[12]報(bào)告的結(jié)果相符，均證實(shí)了達(dá)格列凈的藥效優(yōu)勢。達(dá)格列凈不僅具有降糖功效，還有控制血壓、保護(hù)腎功能的作用。有報(bào)告稱，達(dá)格列凈對腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)的激活狀態(tài)有改善效果，可提高機(jī)體中抗氧化酶指標(biāo)的水平，進(jìn)而控制氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低炎性指標(biāo)，保護(hù)腎功能。有報(bào)告[13]稱，高血脂狀態(tài)、肥胖為誘發(fā)血管并發(fā)癥的主要誘因之一?；颊邫C(jī)體血脂代謝紊亂、體重加大會抵消其降糖獲益。因此，推測給予能明顯降低患者體重的控糖藥物，可使2 型糖尿病患者顯著獲益。降低體重是達(dá)格列凈的主要作用之一。但本研究受研究時(shí)限等多種因素的影響，未分析達(dá)格列凈對患者體重方面的影響，條件允許時(shí)可重點(diǎn)分析。

綜上所述，臨床治療2 型糖尿病時(shí)，在應(yīng)用吡格列酮的基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈能更好地改善患者的糖代謝狀況，其療效、安全性均較為理想。