楊 誼，姚 英

（上海市松江區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海 201600）

糖尿病是內(nèi)分泌科的常見(jiàn)病之一，以血糖水平異常升高為特征。近年來(lái)，隨著生活水平的提高，我國(guó)的糖尿病患病率顯著增加[1]。老年糖尿病患者大多會(huì)合并多種類型疾病，大多需要長(zhǎng)期服用各類藥物，藥物的長(zhǎng)期使用很容易引起各種類型的肝功能損害。藥物性肝損傷( drug-induced liver injury，DILI)是指由藥物本身或藥物代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的肝臟損傷，臨床上會(huì)表現(xiàn)為各種類型的急性、慢性肝臟疾病[2]。此不良反應(yīng)是臨床上最常見(jiàn)的藥品不良反應(yīng)之一，可引發(fā)此不良反應(yīng)的藥物基本包含所有類別的藥物。本文對(duì)我院收治的1 例發(fā)生藥物性肝損傷的糖尿病患者的用藥方案及效果進(jìn)行分析，并對(duì)臨床藥師在臨床治療中發(fā)揮的作用進(jìn)行探究。

1 病例資料

現(xiàn)病史：患者女，72 歲，于23 年前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)口干、飲水增多的情況，每天飲水量約3000 ～4000 mL，伴多尿，無(wú)尿急尿痛，食欲無(wú)明顯變化，但體重下降約4 kg。曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查空腹血糖＞7.0 mmol/L，餐后2 小時(shí)血糖＞11.1 mmol/L，診斷為“糖尿病”。一周前因出現(xiàn)腹瀉至我院急診就診，診斷為“急性腸胃炎”，急診給予頭孢美唑注射液（廠家：哈藥集團(tuán)制藥總廠，批號(hào)：2106702-2）抗感染治療（1 g bid）及補(bǔ)液支持治療，現(xiàn)無(wú)嘔吐、腹瀉不適，但胃納仍欠佳。為進(jìn)一步對(duì)患者的血糖進(jìn)行控制，并篩查糖尿病并發(fā)癥，門診擬以“糖尿病”收入院。主訴：反復(fù)口干多飲23 年，納差1 個(gè)月。既往史：患者否認(rèn)肝炎、結(jié)核、血吸蟲(chóng)病等傳染病病史；11 年前曾行子宮肌瘤手術(shù)，否認(rèn)其他重大手術(shù)、外傷、骨折史，否認(rèn)輸血史；否認(rèn)特殊食物藥物過(guò)敏史。入院查體：體溫：36.2℃，脈搏：70 次/分，呼吸：20 次/分，血壓：124/74 mmHg，身高：162 cm，體重：68 kg，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）：25.9 kg/m2，雙下肢無(wú)水腫，雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)弱。輔助檢查：2021 年10 月23 日急診查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase，ALT) ：48.3 IU/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase，AST) ：39.5 IU/L。入 院 診 斷：1.2型糖尿??；2.高血壓3 級(jí)（極高危）；3.代謝綜合征。

2 治療經(jīng)過(guò)

入 院 后Day 1(10 月30 日) 查ALT：1746 IU/L，AST：207.1 IU/L,堿性磷酸酶：150.22 IU/L。請(qǐng)消化內(nèi)科會(huì)診，診斷：1.2 型糖尿?。?.高血壓3 級(jí)（極高危）；3.代謝綜合征；4.肝損傷待查：藥物性肝損傷？查腹部B 超提示：肝、膽囊未見(jiàn)明顯異常。胰腺形態(tài)飽滿，左腎結(jié)石，脾臟、右腎未見(jiàn)明顯占位?；颊叻裾J(rèn)肝炎、結(jié)核、血吸蟲(chóng)病等傳染病病史。查HBV-DNA：低于檢測(cè)下限，考慮患者肝功能受損，臨床藥師建議停口服降糖藥達(dá)格列凈片，用胰島素調(diào)節(jié)血糖，并使用注射用谷胱甘肽（1.8 g qd）進(jìn)行保肝治療。11 月1 日復(fù)查肝功能：ALT：594.9 IU/L，AST：188.87 IU/L。經(jīng)停藥保肝治療后，患者肝功能趨于正常。入院后患者的治療藥物見(jiàn)表1、肝功能指標(biāo)見(jiàn)表2、血糖監(jiān)測(cè)情況見(jiàn)表3。

表1 患者的治療方案

表2 肝功能各項(xiàng)指標(biāo)

3 治療方案分析與討論

3.1 入院第1 天肝生化指標(biāo)異常升高原因的分析

患者10 月30 日查ALT：1746 IU/L，AST：207.1 IU/L,堿性磷酸酶：150.22 IU/L。自免肝、甲戊肝復(fù)查結(jié)果未見(jiàn)異常。影像學(xué)檢查、自免肝指標(biāo)以及AKP 值均不支持原發(fā)性膽汁性肝硬化( Primary biliary cir- rhosis，PBC) 和原發(fā)性硬化性膽管炎( Primary sclerosing cholangitis，PSC)的診斷，患者無(wú)長(zhǎng)期飲酒史、病毒性肝炎病史，不排除為藥物性肝損傷。藥師追問(wèn)患者病史發(fā)現(xiàn)其入院前一周曾使用頭孢美唑注射液進(jìn)行抗感染治療。藥師查閱相關(guān)資料后發(fā)現(xiàn)，頭孢美唑注射液可引起肝酶升高[3-5]?；颊呤褂么怂幥癆LT ：48.3 IU/L、AST：39.5 IU/L；用藥一周后復(fù)查肝功能顯示，ALT：1746 IU/L，AST：207.1 IU/L,堿性磷酸酶：150.22 IU/L。采用RUCAM 因果關(guān)系評(píng)估量表進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)估，評(píng)分為6 分，提示肝損傷很可能是由頭孢美唑引起的?；颊哂?3 年糖尿病史，糖尿病是某些藥物引起藥物性肝損傷的易感因素，有研究提示糖尿病與藥物性肝損傷嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)[6]。排除其他日常在服藥物，故懷疑藥物性肝損傷是由頭孢美唑引起的。

3.2 肝功能異常的處理

藥物性肝損傷主要是由藥物直接損傷肝細(xì)胞、藥物引起過(guò)敏反應(yīng)、肝內(nèi)膽汁淤積導(dǎo)致的[7]。根據(jù)RUCAM 因果關(guān)系評(píng)估量表評(píng)分可知，本例患者的藥物性肝損傷為肝細(xì)胞損傷型〔( ALT/ALT ULN)/(AKP/AKP ULN) ≥5)〕。該患者屬于無(wú)肝內(nèi)膽汁淤積或較輕者，故無(wú)需使用利膽藥物。使用保肝藥可降低血液中轉(zhuǎn)氨酶的水平，修復(fù)受損的肝細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，同時(shí)能夠改善肝臟功能，故對(duì)于各種原因引起的肝功能受損都具有一定的輔助治療作用。臨床上引起肝細(xì)胞損傷的病因較多。在進(jìn)行保肝治療的過(guò)程中，首先應(yīng)該排除病因，然后再進(jìn)行保肝治療。故該患者入院后先停用注射用頭孢美唑。出現(xiàn)藥物性肝損傷時(shí)氧化作用及由此生成的自由基將導(dǎo)致各種形式的肝臟損害和壞死[8]。還原型谷胱甘肽的活性巰基具有較強(qiáng)的細(xì)胞生化作用, 能與多種化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物結(jié)合而起到解毒作用, 能使肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性增加,保護(hù)肝細(xì)胞膜[9]；還可通過(guò)γ- 谷氨酰胺循環(huán)維持肝臟的蛋氨酸含量，促進(jìn)轉(zhuǎn)甲基及轉(zhuǎn)丙氨基反應(yīng)，改善肝臟的合成、解毒、脂肪代謝、膽紅素代謝及滅活激素等功能，促進(jìn)膽酸代謝，從而可加快肝功能的恢復(fù)。該患者通過(guò)注射使用谷胱甘肽進(jìn)行保肝治療后，肝功能逐漸恢復(fù)正常。

3.3 肝功能異常后調(diào)糖方案的分析

在肝功能異常時(shí)，應(yīng)選擇具有肝臟代謝少、血漿蛋白結(jié)合率低、不從肝臟清除、半衰期短且無(wú)低血糖或肝毒性風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)的口服降糖藥[10]。本例患者長(zhǎng)期口服達(dá)格列凈片（10 mg qd）進(jìn)行降糖治療。達(dá)格列凈屬于鈉- 葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（SGLT2i）。SGLT2i 類藥物主要在肝臟通過(guò)葡萄糖醛酸化進(jìn)行代謝，少量代謝物通過(guò)腎臟清除。在單劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究中，慢性肝病患者達(dá)格列凈的血藥濃度高于健康受試者，且會(huì)隨著肝功能損傷程度加重而增高。在伴有腎功能損傷的情況下，藥物蓄積會(huì)進(jìn)一步加重[11]?；颊呷朐呵坝瞄T冬胰島素注射液聯(lián)合達(dá)格列凈片控制血糖，因此在患者出現(xiàn)肝功能異常后，臨床藥師建議其暫?？诜_(dá)格列凈片。速效胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，門冬胰島素藥代動(dòng)力學(xué)不受肝功能損傷程度的影響。因此沿用門冬胰島素降糖，并根據(jù)患者的血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果，調(diào)整胰島素用量。待患者肝功能趨于正常后，增加口服降糖藥利格列汀片。利格列汀片屬于二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（DPP-4i）。DPP-4i 是葡萄糖依賴性促胰島素分泌劑，主要通過(guò)腎臟排泄，不易誘發(fā)低血糖反應(yīng)且不增加體質(zhì)量[12]。在患者肝腎功能不全時(shí)，無(wú)需調(diào)整利格列汀片的劑量。根據(jù)患者的血糖監(jiān)測(cè)情況，用門冬胰島素聯(lián)合利格列汀片控制血糖。患者出院時(shí)血糖控制佳?；颊叱鲈汉螅R床藥師對(duì)其進(jìn)行隨訪，2022 年2 月28 日其復(fù)查肝功能正常（見(jiàn)表2）?；颊呗?lián)合用藥期間未曾出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象，糖化血紅蛋白也在正常范圍內(nèi)。

4 結(jié)論

糖尿病合并藥物性肝損傷的患者應(yīng)選擇肝臟代謝少的降糖藥物進(jìn)行降糖治療。老年患者常合并多種慢性疾病，聯(lián)合用藥多。在藥物選擇方面，臨床藥師應(yīng)更多地考慮藥物相互作用以及藥代動(dòng)力學(xué)。臨床藥師應(yīng)參與患者的治療過(guò)程，給臨床醫(yī)生提供建議，并對(duì)患者進(jìn)行用藥教育以及出院隨訪，以提高患者的治療依從性。