程玉武，襲祥印，張 靜，李 淋

（山東省榮軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，山東 濟南 250013）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）作為常見的慢性呼吸道疾病，因其患病人數(shù)多、致殘率及致死率高、患者經(jīng)濟負擔重而引起了全社會的關(guān)注。COPD 的臨床特征表現(xiàn)為進行性加重的不完全可逆性氣流受限，其病理核心是氣道慢性炎癥，發(fā)病早期即表現(xiàn)為小氣道炎癥[1]。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide, FeNO) 測定已被歐洲呼吸學會(ERS) 和美國胸科學會(ATS) 推薦為無創(chuàng)評估氣道炎癥的有效方法[2]。該指標目前已廣泛應(yīng)用于哮喘患者的診治和預(yù)后評估中。布地格福吸入氣霧劑作為一種三聯(lián)治療藥物被慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議（GOLD）以及我國COPD 診治指南所推薦，并在臨床上廣為應(yīng)用[3]。本研究對經(jīng)布地格福吸入氣霧劑治療的COPD 患者治療前后的FeNO200、肺泡一氧化氮（alveolar nitric oxide,CaNO）以及小氣道功能指標進行了觀察對比，以探討該藥對COPD 患者氣道炎癥和小氣道功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究納入2021 年6 月至2022 年6 月在我院接受治療的80 例穩(wěn)定期COPD 患者（均為男性）作為研究對象。所有入選患者均符合2016 年慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議（GOLD）中的COPD 診斷標準[4]；其中有重度COPD（30% ≤FEV1＜50% 預(yù)計值）患者53 例，極重度COPD（FEV1＜30% 預(yù)計值）患者27 例；其年齡為54 ～83 歲，平均（72.5±5.3）歲。所有入組患者根據(jù)新版COPD 診治指南需具備以下條件之一：（1）每年有一次以上急性加重史；（2）外周血嗜血性粒細胞計數(shù)大于100 個/μL[4-5]。排除標準：（1）反復發(fā)生肺炎者，既往曾明確診斷為過敏性鼻炎、支氣管哮喘等過敏相關(guān)性疾病或合并有其他炎癥性疾病的患者；（2）外周血嗜血性粒細胞計數(shù)小于100 個/μL者，合并有免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、血液病、嚴重心腦血管疾病以及其他仍未得到控制的嚴重疾病；（3）本次入院治療前3 個月規(guī)律應(yīng)用口服或吸入糖皮質(zhì)激素；（4）近4 周曾使用過免疫抑制劑、非甾體類抗炎藥物等；（5）近3 個月有急性心肌梗死、嚴重心律失常、嚴重高血壓、分枝桿菌感染者；（6）因存在嚴重肺大泡等情況不適合行呼出氣一氧化氮檢查和肺功能檢查者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者均給予布地格福吸入氣霧劑吸入治療（每次2 吸，每日2 次）30 天。

1.2.2 肺功能檢測 本次研究應(yīng)用德國產(chǎn)PowerCuber Diffusion 型肺功能測定儀檢測各項肺功能指標，操作人員均經(jīng)過了系統(tǒng)培訓并取得操作資質(zhì)證書。檢查前采集性別、年齡、體重、身高等一般資料，以確保預(yù)測值的準確性。具體檢查指標包括用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)、一秒率（FEV1/FVC）、肺活量瞬間流速（MEF75、MEF50、MEF25）及最大呼氣中期流速（MMEF75/25）。

1.2.3 FeNO50、FeNO200、CaNO 檢測 采用無錫市尚沃醫(yī)療公司生產(chǎn)的納庫侖呼氣分析儀進行呼出氣一氧化氮測定，按照2005 年美國胸科學會（ATS）/ 歐洲呼吸病學會（ERS）制訂的《一氧化氮呼氣測定指南》[2]中的技術(shù)標準方法和儀器使用說明書操作，呼出時間為10 s。FeNO 檢測安排在肺功能檢測前進行，檢測前1 h 禁止進食、吸煙、劇烈運動，檢測前3 h 禁食特殊食物（西藍花、芥藍、生菜等），檢測前3 天內(nèi)禁用抗生素、激素等藥物。FeNO50 以50 mL/s 的口呼氣流速采樣，分析大氣道產(chǎn)生NO 的濃度。FeNO200 以200 mL/s 口呼氣流速采樣，分析小氣道和肺泡產(chǎn)生NO 的濃度。CaNO 采用肺部雙室動態(tài)模型計算。參照FeNO 臨床應(yīng)用指南，將FeNO50、FeNO200、CaNO的切點定為＜25 ppb、＜10 ppb、＜5 ppb[6]。

1.2.4 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

入組患者經(jīng)布地格福吸入氣霧劑治療后小氣道功能明顯改善，MEF25、MEF50、MEF75/25 明顯增高，治療前后的差異顯著(P＜0.01)。治療后，患者的FeNO200、CaNO 水平均顯著下降，差異有顯著性(P＜0.01)。見表1。

表1 患者治療前后的小氣道功能指標和FeNO200、CaNO 水平（± s）

表1 患者治療前后的小氣道功能指標和FeNO200、CaNO 水平（± s）

組別 例數(shù) MEF25 MEF50 MEF75/25 FeNO200（ppb）CaNO（ppb）治療前 80 31.4±4.2 36.1±4.5 35.1±4.1 18.1±2.68 9.5±1.23治療后 80 45.4±5.2 46.1±5.1 49.3±5.6 11.3±1.92 6.1±0.32 t 值 6.198 6.201 6.185 6.786 6.125 P 值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

3 討論

COPD 是一種常見的慢性氣道疾病，其發(fā)病機制非常復雜，迄今未能完全闡明。有研究指出，吸入煙草煙霧等有害顆?；驓怏w引起氣道氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等多種機制參與了COPD 的發(fā)病。巨噬細胞、中性粒細胞及淋巴細胞等多種炎性細胞參與了氣道炎癥。從COPD 病理學方面看，病理改變可累及大小氣道，使中央氣道及外周小氣道存在大量炎癥細胞浸潤，其中以小氣道病變?yōu)槠鹗?，嚴重時可導致小氣道狹窄、氣道重塑，進而導致呈進行性加重的不完全可逆性氣流受限。隨著病變加重，肺功能會逐漸下降[1]。FeNO 作為一種氣道炎癥的生物標志物是由一氧化氮合酶催化產(chǎn)生的，由多種炎癥細胞合成并釋放。其作為免疫效應(yīng)分子可產(chǎn)生炎癥效應(yīng)，引起氣道充血、毛細血管通透性增加、嗜酸性粒細胞聚集等反應(yīng)，進而導致氣道炎癥及上皮損傷[6]。對于FeNO 在COPD 診治中的臨床價值, 相關(guān)研究近年來逐漸增多, 研究結(jié)果尚未形成統(tǒng)一的結(jié)論，目前多集中在利用FeNO 檢測指導COPD 患者糖皮質(zhì)激素的治療應(yīng)用方面[7]。有研究指出，F(xiàn)eNO 可用于評估氣道炎癥及其加重風險?！兑谎趸魵鉁y定指南》中指出，F(xiàn)eNO50 測定的是大氣道產(chǎn)生NO 的濃度，可反映大氣道的炎癥狀態(tài)；FeNO200、CaNO 測定的是小氣道產(chǎn)生NO 的濃度，可反映小氣道的炎癥狀態(tài)。相比于FeNO50，F(xiàn)eNO200、CaNO 更能反映小氣道結(jié)構(gòu)的改變[8]。MEF25、MEF50、MEF75/25 是肺功能檢查中體現(xiàn)小氣道功能損害嚴重程度的指標[9]，本研究主要是觀察小氣道功能的變化。布地格福吸入氣霧劑是一種包含布地奈德、格隆溴銨和福莫特羅的三分子一體的三聯(lián)治療藥物，其藥物顆粒直徑為3 μm，能有效深入大小氣道，實現(xiàn)在肺內(nèi)小氣道中的有效沉積。研究顯示，布地格福吸入氣霧劑的5 分鐘改善一秒量為175 mL，能顯著降低COPD 患者病情急性加重的風險及全因死亡率[10]。本研究的結(jié)果顯示，入組患者經(jīng)布地格福吸入氣霧劑治療后小氣道功能明顯改善，MEF25、MEF50、MEF75/25 明顯增高，治療前后的差異顯著(P＜0.01)。治療后，患者的FeNO200、CaNO 水平均顯著下降，差異有顯著性(P＜0.01)。這表明，布地格福吸入氣霧劑能夠明顯改善COPD 患者的小氣道功能，降低其肺泡一氧化氮的濃度, 改善小氣道炎癥。

綜上所述，COPD 患者多存在明顯的小氣道功能障礙，小氣道炎癥反應(yīng)較重。要有效治療COPD, 改善小氣道功能非常關(guān)鍵。布地格福吸入氣霧劑具有三分子一體的特點，能夠同時抵達大小氣道，起效迅速，且藥效持久。其具有直徑?。? μm）的特點，保證了藥物可直達小氣道，從而可顯著改善小氣道功能,減輕小氣道炎癥?？傊嫉馗窀Ｎ霘忪F劑能顯著改善COPD 患者的小氣道功能，并明顯降低其肺泡一氧化氮的水平, 值得臨床推廣應(yīng)用。