程玉武，襲祥印，張 靜，李 淋

（山東省榮軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250013）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）作為常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，因其患病人數(shù)多、致殘率及致死率高、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重而引起了全社會(huì)的關(guān)注。COPD 的臨床特征表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的不完全可逆性氣流受限，其病理核心是氣道慢性炎癥，發(fā)病早期即表現(xiàn)為小氣道炎癥[1]。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide, FeNO) 測(cè)定已被歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS) 和美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS) 推薦為無(wú)創(chuàng)評(píng)估氣道炎癥的有效方法[2]。該指標(biāo)目前已廣泛應(yīng)用于哮喘患者的診治和預(yù)后評(píng)估中。布地格福吸入氣霧劑作為一種三聯(lián)治療藥物被慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議（GOLD）以及我國(guó)COPD 診治指南所推薦，并在臨床上廣為應(yīng)用[3]。本研究對(duì)經(jīng)布地格福吸入氣霧劑治療的COPD 患者治療前后的FeNO200、肺泡一氧化氮（alveolar nitric oxide,CaNO）以及小氣道功能指標(biāo)進(jìn)行了觀(guān)察對(duì)比，以探討該藥對(duì)COPD 患者氣道炎癥和小氣道功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究納入2021 年6 月至2022 年6 月在我院接受治療的80 例穩(wěn)定期COPD 患者（均為男性）作為研究對(duì)象。所有入選患者均符合2016 年慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議（GOLD）中的COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；其中有重度COPD（30% ≤FEV1＜50% 預(yù)計(jì)值）患者53 例，極重度COPD（FEV1＜30% 預(yù)計(jì)值）患者27 例；其年齡為54 ～83 歲，平均（72.5±5.3）歲。所有入組患者根據(jù)新版COPD 診治指南需具備以下條件之一：（1）每年有一次以上急性加重史；（2）外周血嗜血性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于100 個(gè)/μL[4-5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）反復(fù)發(fā)生肺炎者，既往曾明確診斷為過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘等過(guò)敏相關(guān)性疾病或合并有其他炎癥性疾病的患者；（2）外周血嗜血性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于100 個(gè)/μL者，合并有免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、血液病、嚴(yán)重心腦血管疾病以及其他仍未得到控制的嚴(yán)重疾病；（3）本次入院治療前3 個(gè)月規(guī)律應(yīng)用口服或吸入糖皮質(zhì)激素；（4）近4 周曾使用過(guò)免疫抑制劑、非甾體類(lèi)抗炎藥物等；（5）近3 個(gè)月有急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重高血壓、分枝桿菌感染者；（6）因存在嚴(yán)重肺大泡等情況不適合行呼出氣一氧化氮檢查和肺功能檢查者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者均給予布地格福吸入氣霧劑吸入治療（每次2 吸，每日2 次）30 天。

1.2.2 肺功能檢測(cè) 本次研究應(yīng)用德國(guó)產(chǎn)PowerCuber Diffusion 型肺功能測(cè)定儀檢測(cè)各項(xiàng)肺功能指標(biāo)，操作人員均經(jīng)過(guò)了系統(tǒng)培訓(xùn)并取得操作資質(zhì)證書(shū)。檢查前采集性別、年齡、體重、身高等一般資料，以確保預(yù)測(cè)值的準(zhǔn)確性。具體檢查指標(biāo)包括用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)、一秒率（FEV1/FVC）、肺活量瞬間流速（MEF75、MEF50、MEF25）及最大呼氣中期流速（MMEF75/25）。

1.2.3 FeNO50、FeNO200、CaNO 檢測(cè) 采用無(wú)錫市尚沃醫(yī)療公司生產(chǎn)的納庫(kù)侖呼氣分析儀進(jìn)行呼出氣一氧化氮測(cè)定，按照2005 年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）/ 歐洲呼吸病學(xué)會(huì)（ERS）制訂的《一氧化氮呼氣測(cè)定指南》[2]中的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)方法和儀器使用說(shuō)明書(shū)操作，呼出時(shí)間為10 s。FeNO 檢測(cè)安排在肺功能檢測(cè)前進(jìn)行，檢測(cè)前1 h 禁止進(jìn)食、吸煙、劇烈運(yùn)動(dòng)，檢測(cè)前3 h 禁食特殊食物（西藍(lán)花、芥藍(lán)、生菜等），檢測(cè)前3 天內(nèi)禁用抗生素、激素等藥物。FeNO50 以50 mL/s 的口呼氣流速采樣，分析大氣道產(chǎn)生NO 的濃度。FeNO200 以200 mL/s 口呼氣流速采樣，分析小氣道和肺泡產(chǎn)生NO 的濃度。CaNO 采用肺部雙室動(dòng)態(tài)模型計(jì)算。參照FeNO 臨床應(yīng)用指南，將FeNO50、FeNO200、CaNO的切點(diǎn)定為＜25 ppb、＜10 ppb、＜5 ppb[6]。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

入組患者經(jīng)布地格福吸入氣霧劑治療后小氣道功能明顯改善，MEF25、MEF50、MEF75/25 明顯增高，治療前后的差異顯著(P＜0.01)。治療后，患者的FeNO200、CaNO 水平均顯著下降，差異有顯著性(P＜0.01)。見(jiàn)表1。

表1 患者治療前后的小氣道功能指標(biāo)和FeNO200、CaNO 水平（± s）

表1 患者治療前后的小氣道功能指標(biāo)和FeNO200、CaNO 水平（± s）

組別 例數(shù) MEF25 MEF50 MEF75/25 FeNO200（ppb）CaNO（ppb）治療前 80 31.4±4.2 36.1±4.5 35.1±4.1 18.1±2.68 9.5±1.23治療后 80 45.4±5.2 46.1±5.1 49.3±5.6 11.3±1.92 6.1±0.32 t 值 6.198 6.201 6.185 6.786 6.125 P 值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

3 討論

COPD 是一種常見(jiàn)的慢性氣道疾病，其發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，迄今未能完全闡明。有研究指出，吸入煙草煙霧等有害顆?；驓怏w引起氣道氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等多種機(jī)制參與了COPD 的發(fā)病。巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞參與了氣道炎癥。從COPD 病理學(xué)方面看，病理改變可累及大小氣道，使中央氣道及外周小氣道存在大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，其中以小氣道病變?yōu)槠鹗迹瑖?yán)重時(shí)可導(dǎo)致小氣道狹窄、氣道重塑，進(jìn)而導(dǎo)致呈進(jìn)行性加重的不完全可逆性氣流受限。隨著病變加重，肺功能會(huì)逐漸下降[1]。FeNO 作為一種氣道炎癥的生物標(biāo)志物是由一氧化氮合酶催化產(chǎn)生的，由多種炎癥細(xì)胞合成并釋放。其作為免疫效應(yīng)分子可產(chǎn)生炎癥效應(yīng)，引起氣道充血、毛細(xì)血管通透性增加、嗜酸性粒細(xì)胞聚集等反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致氣道炎癥及上皮損傷[6]。對(duì)于FeNO 在COPD 診治中的臨床價(jià)值, 相關(guān)研究近年來(lái)逐漸增多, 研究結(jié)果尚未形成統(tǒng)一的結(jié)論，目前多集中在利用FeNO 檢測(cè)指導(dǎo)COPD 患者糖皮質(zhì)激素的治療應(yīng)用方面[7]。有研究指出，F(xiàn)eNO 可用于評(píng)估氣道炎癥及其加重風(fēng)險(xiǎn)?！兑谎趸魵鉁y(cè)定指南》中指出，F(xiàn)eNO50 測(cè)定的是大氣道產(chǎn)生NO 的濃度，可反映大氣道的炎癥狀態(tài)；FeNO200、CaNO 測(cè)定的是小氣道產(chǎn)生NO 的濃度，可反映小氣道的炎癥狀態(tài)。相比于FeNO50，F(xiàn)eNO200、CaNO 更能反映小氣道結(jié)構(gòu)的改變[8]。MEF25、MEF50、MEF75/25 是肺功能檢查中體現(xiàn)小氣道功能損害嚴(yán)重程度的指標(biāo)[9]，本研究主要是觀(guān)察小氣道功能的變化。布地格福吸入氣霧劑是一種包含布地奈德、格隆溴銨和福莫特羅的三分子一體的三聯(lián)治療藥物，其藥物顆粒直徑為3 μm，能有效深入大小氣道，實(shí)現(xiàn)在肺內(nèi)小氣道中的有效沉積。研究顯示，布地格福吸入氣霧劑的5 分鐘改善一秒量為175 mL，能顯著降低COPD 患者病情急性加重的風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡率[10]。本研究的結(jié)果顯示，入組患者經(jīng)布地格福吸入氣霧劑治療后小氣道功能明顯改善，MEF25、MEF50、MEF75/25 明顯增高，治療前后的差異顯著(P＜0.01)。治療后，患者的FeNO200、CaNO 水平均顯著下降，差異有顯著性(P＜0.01)。這表明，布地格福吸入氣霧劑能夠明顯改善COPD 患者的小氣道功能，降低其肺泡一氧化氮的濃度, 改善小氣道炎癥。

綜上所述，COPD 患者多存在明顯的小氣道功能障礙，小氣道炎癥反應(yīng)較重。要有效治療COPD, 改善小氣道功能非常關(guān)鍵。布地格福吸入氣霧劑具有三分子一體的特點(diǎn)，能夠同時(shí)抵達(dá)大小氣道，起效迅速，且藥效持久。其具有直徑?。? μm）的特點(diǎn)，保證了藥物可直達(dá)小氣道，從而可顯著改善小氣道功能,減輕小氣道炎癥?？傊?，布地格福吸入氣霧劑能顯著改善COPD 患者的小氣道功能，并明顯降低其肺泡一氧化氮的水平, 值得臨床推廣應(yīng)用。