陳心宇，謝玲玲，汪玉潔，袁 媛★

（1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，四川 瀘州 646000 ；2.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000）

子宮腺肌病是指子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)侵入子宮肌層生長而產(chǎn)生的病變。好發(fā)于育齡期女性群體，發(fā)病率為7% ～23%，主要臨床癥狀包括經(jīng)量過多、痛經(jīng)和不孕，可對患者身心健康造成嚴(yán)重影響。子宮切除術(shù)是此病傳統(tǒng)的有效治療方式，但越來越多的患者要求保守性治療。目前，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNGIUS）已經(jīng)開始用于子宮腺肌病相關(guān)經(jīng)量過多的治療[1-2]。但LNG-IUS 使用后的異位或脫落時有發(fā)生。LNG-IUS放置前應(yīng)用GnRH-a 可顯著降低脫落率[3]。本研究回顧性分析GnRH-a 聯(lián)合LNG-IUS 治療子宮腺肌病相關(guān)月經(jīng)量過多的隨訪結(jié)局，為優(yōu)化子宮腺肌病的臨床治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究選取2018 年6 月至2020 年6 月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院門診經(jīng)超聲診斷子宮腺肌病的經(jīng)量過多患者作為研究對象。研究對象接受GnRH-a 聯(lián)合LNG-IUS 治療。隨訪至2022 年10 月。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)（倫理編號：KY2021006），所有患者在入選之前都簽署了接受GnRH-a 和LNG-IUS 治療的知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）門診超聲診斷為子宮腺肌病，無再生育要求，要求保守性治療；（2）年齡≥20 歲且≤45 歲；（3）有月經(jīng)量過多癥狀，伴或不伴痛經(jīng)及慢性盆腔疼痛；（4）無使用GnRH-a 和放置LNG-IUS 的禁忌證；（5）婦科檢查評估子宮大小≤孕12 周。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）超聲檢查無法確診子宮腺肌?。唬?）處于哺乳期；（3）存在子宮內(nèi)膜增厚的情況。

1.2 治療及隨訪

患者于月經(jīng)來潮的第1 天注射GnRH-a（包括曲普瑞林、戈舍瑞林及亮丙瑞林），此后每28 天注射1次，根據(jù)子宮體積決定GnRH-a 用藥療程，共3 ～6個療程。確認(rèn)子宮體積＜孕8 周或?qū)m腔深＜10 cm后，于末次使用GnRH-a 的同時放置LNG-IUS。在放置LNG-IUS 后第1 個月超聲隨診LNG-IUS 的位置，放置LNG-IUS 后第6、12、24、36 及48 個月于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院門診接受隨訪。在注射GnRH-a 前的最后1 次門診時及每次隨訪時進(jìn)行月經(jīng)量評分、痛經(jīng)程度評分，借助超聲檢查了解LNG-IUS 帶環(huán)狀態(tài)，測量子宮徑線，計(jì)算子宮體積，并檢測血清CA125 水平。

1.3 評價指標(biāo)

1.3.1 子宮腺肌病診斷標(biāo)準(zhǔn) 有月經(jīng)量多、痛經(jīng)、慢性盆腔疼痛癥狀的門診就診患者，進(jìn)一步行經(jīng)陰道超聲檢查。每位患者的超聲診斷由2 位具有副高級職稱及以上的超聲影像學(xué)醫(yī)師評估。超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)：子宮增大，肌層對稱或不對稱增厚伴不均質(zhì)高低混雜回聲；肌層內(nèi)有小囊腫或微囊腫；子宮內(nèi)垂直或呈放射狀排列的扇形聲影；子宮內(nèi)膜- 肌層結(jié)合帶（junctional zone）增厚、不規(guī)則、中斷或難以分辨；彩色多普勒血流顯像（CDFI）顯示子宮肌層受累區(qū)域血流信號增加，血流走行為穿入血流方式。

1.3.2 月經(jīng)量量化評價標(biāo)準(zhǔn) 月經(jīng)量的評分應(yīng)用圖形失血評分法（Pictorial blood loss assessment chart，PBAC）[4]，評分＞100 分提示月經(jīng)量≥80 mL，為經(jīng)量過多。治療后PBAC 評分＜100 分提示治療有效。

1.3.3 痛經(jīng)程度評分 痛經(jīng)程度的評分應(yīng)用視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale,VAS）。VAS 中，0 分為無痛，10 分為最嚴(yán)重的疼痛[5]。

1.3.4 子宮體積的評價 子宮各個徑線的測量由2 位具有副高級職稱或以上的超聲影像學(xué)醫(yī)師以經(jīng)陰道超聲完成。子宮體積計(jì)算公式：子宮體積（cm3）=0.52×子宮體縱徑(cm)×子宮體前后徑(cm)×子宮體橫徑(cm)。

1.3.5 帶環(huán)狀態(tài)評價及處理 LNG-IUS 帶環(huán)狀態(tài)于患者月經(jīng)后由經(jīng)陰道超聲評價，如果LNG-IUS 上緣至宮底內(nèi)膜的距離≥1 cm，考慮LNG-IUS 下移。如果LNG-IUS 仍然位于宮腔內(nèi)，患者子宮腺肌病相關(guān)癥狀控制滿意，可不取出，每3 ～6 個月超聲隨訪1次LNG-IUS 帶環(huán)狀態(tài)。如果LNG-IUS 位于宮頸管內(nèi)、經(jīng)量過多癥狀無緩解或LNG-IUS 的縱臂超過宮頸外口，則取出LNG-IUS。

1.3.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0 (SPSS Inc, Chicago,IL) 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以例（百分率）表示。兩組間計(jì)數(shù)資料的顯著性差異比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)；兩組樣本間自身計(jì)量資料的顯著性差異比較應(yīng)用自身配對的t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料

本研究共納入187 例有月經(jīng)量過多癥狀的子宮腺肌病患者，平均年齡為（40.3±3.9）歲（33 ～45 歲），平均月經(jīng)量PBAC 評分（182±48）分（107 ～287 分），平均痛經(jīng)程度VAS 評分（4.2±2.9）分（1 ～10 分），平均子宮體積（183.6±84.9）cm3（93.3 ～307.7 cm3），平均血清CA125 水平（51.2±26.3）kU/L（20.3 ～103 kU/L）。僅有經(jīng)量過多和經(jīng)量過多合并痛經(jīng)的患者分別有85 例（45.5%，85/187）和102 例（54.5%，102/187）。合并貧血患者139 例（74.3%，139/187）。合并盆腔子宮內(nèi)膜異位癥或巧克力囊腫的患者32 例（17.1%，32/187）。合 并 平 滑 肌 瘤 的 患 者27 例（14.4%，27/187）。LNG-IUS 置入前給予GnRH-a ≤3 個療程者121 例（64.7%，121/187），＞3 個 療 程 者66 例（35.3%，66/187）。

2.2 隨訪結(jié)局評價

2.2.1 經(jīng)量過多改善情況 治療前、治療后6、12、24、36 和48 個月的隨訪例數(shù)和平均月經(jīng)量PBAC 評分詳見表1。治療后各時間點(diǎn)的PBAC 評分與治療前比較均較低（P＜0.05）。治療后6 個月開始，平均PBAC 評分較治療前顯著下降（P＜0.05），之后平均PBAC 評分維持低水平至治療后36 個月。治療后48個月與36 個月比較PBAC 評分顯著升高（P＜0.05），但仍低于治療前的水平（P＜0.05）。治療后48 個月經(jīng)量改善有效率為89.9%，貧血好轉(zhuǎn)率91.2%。截至隨訪48 個月，共11 例患者因月經(jīng)量多癥狀無好轉(zhuǎn)而接受經(jīng)腹腔鏡子宮切除術(shù)。

2.2.2 痛經(jīng)癥狀緩解情況 治療后各個時間點(diǎn)與治療前比較,VAS 評分均較低（P＜0.05）。治療后6 個月開始，VAS 評分較治療前顯著下降（P＜0.05）。在治療后24 個月，VAS 評分下降至最低水平。治療后48 個月，VAS 評分較治療后36 個月明顯升高（P＜0.05），但仍明顯低于治療前水平（P＜0.05）。見表1。

2.2.3 子宮體積變化情況 治療后各個時間點(diǎn)與治療前比較，子宮體積明顯較?。≒＜0.05）。治療后6個月子宮體積較治療前明顯縮?。≒＜0.05）。治療后12 個月及24 個月子宮體積較治療后6 個月增大，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后36 個月及48 個月子宮體積逐漸增大，均明顯大于前一隨訪時間點(diǎn)（P＜0.05），但仍明顯小于治療前子宮體積（P＜0.05）。見表1。

2.2.4 CA125 水平變化情況 治療后各個時間點(diǎn)的CA125 水平與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后6 個月CA125 水平較治療前明顯降低（P＜0.05），之后一直處于降低的趨勢至治療后36 個月。隨訪48 個月CA125 水平較前一隨訪時間點(diǎn)明顯升高（P＜0.05），但仍低于治療前水平（P＜0.05）。見表1。

2.2.5 LNG-IUS 帶環(huán)情況 治療后6 個月隨訪無LNGIUS 異位發(fā)生。截至隨訪48 個月，有19 例患者超聲提示LNG-IUS 下移但仍舊位于宮腔內(nèi)，經(jīng)量增多癥狀控制滿意，暫未取出，有12 例患者的LNG-IUS 自行脫落。見表1。

表1 GnRH-a 聯(lián)合LNG-IUS 治療前后各觀察指標(biāo)的變化情況

3 討論

對于子宮腺肌病的保守治療及有效的長期管理在臨床上越來越受到重視。LNG-IUS 通過在宮內(nèi)穩(wěn)定且定量釋放高效孕激素，對子宮腺肌病相關(guān)月經(jīng)量多和痛經(jīng)均有顯著療效[6]，是一種患者依從性較好的子宮腺肌病長效保守性治療措施，可作為子宮腺肌病相關(guān)經(jīng)量過多的首選治療方式。然而，LNG-IUS 放置宮腔后的異位、脫落及與此相關(guān)的療效不滿意值得我們關(guān)注。有研究報(bào)道，LNG-IUS 安置后12 個月累積脫落率為11%[2],60 個月累積脫落率為17% ～43.8%，子宮體積增大、經(jīng)量過多是導(dǎo)致LNG-IUS 異位和脫落的主要因素[7-8]。因此，控制子宮體積和月經(jīng)量有助于提高LNG-IUS 持續(xù)使用率。GnRH-a 能夠抑制垂體及卵巢的功能，使患者處于“暫時絕經(jīng)狀態(tài)”，并可在藥物治療期間縮小子宮體積。研究發(fā)現(xiàn)，在放置LNG-IUS 前給予GnRH-a 短期預(yù)處理有助于減少LNG-IUS 的異位、脫落及由LNG-IUS 所致的點(diǎn)滴出血癥狀，但這仍需進(jìn)一步研究明確[3]。本研究結(jié)果顯示，無論是客觀的經(jīng)量PBAC 評分、痛經(jīng)程度VAS評分，還是子宮體積、CA125 水平，均在治療后6 個月獲得顯著改善，各項(xiàng)指標(biāo)較治療前均顯著下降，貧血均得以糾正。治療后36 個月隨訪時，患者的月經(jīng)量、痛經(jīng)程度均持續(xù)明顯好轉(zhuǎn)，子宮體積也較治療前明顯縮小。經(jīng)量過多改善率高達(dá)90.3%, LNG-IUS 帶器率92.9%，患者的健康水平和生活質(zhì)量顯著提升。我們發(fā)現(xiàn)，雖然48 個月隨訪時PBAC 評分、VAS 評分、子宮體積和CA125 水平較36 個月隨訪時有明顯升高，但仍然明顯低于治療前水平，LNG-IUS 持續(xù)帶器率為90.4%，LNG-IUS 脫落率僅9.6%，明顯低于現(xiàn)有研究報(bào)道的LNG-IUS 脫落率[7-8]。GnRH-a 的使用使患者子宮體積縮小并暫時處于“絕經(jīng)狀態(tài)”，有利于LNG-IUS 置入宮腔后與子宮相契合并穩(wěn)定發(fā)揮作用，GnRH-a 聯(lián)合LNG-IUS 的綜合治療策略有利于改善子宮腺肌病經(jīng)量過多患者的LNG-IUS 持續(xù)使用率和遠(yuǎn)期隨訪結(jié)局。本研究中患者的子宮體積在36個月隨訪時較24 個月隨訪時有明顯增大，患者48 個月隨訪的經(jīng)量PBAC 評分、VAS 評分和CA125 水平較36 個月隨訪時有顯著升高，這一結(jié)果我們考慮與子宮腺肌病病程進(jìn)展有關(guān)。LNG-IUS 通過使子宮內(nèi)膜萎縮并產(chǎn)生局部炎癥反應(yīng)，可有效控制月經(jīng)量多癥狀，但腺肌病灶仍可能呈緩慢發(fā)展的趨勢。LNG-IUS可有效管理子宮腺肌病經(jīng)量增多癥狀，可維持5 年時間，但在此期間需同時關(guān)注子宮體積及腺肌病病灶變化發(fā)展情況，尤其是在LNG-IUS 管理3 年后，可能會因?yàn)橄偌〔〔≡畹脑龃?、子宮體積的增大而導(dǎo)致LNG-IUS 異位和脫落的風(fēng)險增加，進(jìn)而影響對子宮腺肌病經(jīng)量過多的長期控制效果。有研究結(jié)果顯示，聚焦超聲消融子宮腺肌病灶后聯(lián)合GnRH-a 和LNGIUS 能提高子宮腺肌病的長期管理效果，降低復(fù)發(fā)率[9]。Li Q 等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌病灶切除術(shù)后聯(lián)合GnRH-a 和LNG-IUS 治療，可明顯減少遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。因此，先通過保守性手術(shù)消融或者切除大部分腺肌病灶，再聯(lián)合GnRH-a、LNG-IUS 等長期管理方案，根據(jù)患者的病情采用個體化的綜合管理模式，可能會更有效地控制子宮腺肌病進(jìn)展。但這仍需進(jìn)一步的前瞻性對照研究來明確。本研究的主要缺陷是缺乏對照組的研究結(jié)果（應(yīng)用自身配對比較在一定程度上可以減少相關(guān)的偏倚）。期望在將來能夠進(jìn)一步開展GnRH-a 聯(lián)合LNG-IUS 與其他治療方式對于癥狀性子宮腺肌病治療效果的對照研究。

綜上所述，GnRH-a 聯(lián)合LNG-IUS 是治療子宮腺肌病相關(guān)經(jīng)量過多的安全、有效的治療方案，可明顯改善LNG-IUS 持續(xù)使用率和隨訪結(jié)局。但實(shí)施此治療方案期間，應(yīng)關(guān)注子宮腺肌病病灶的進(jìn)展，尤其是在治療36 個月后，需考慮其他輔助治療方式的結(jié)合，采用個體化的綜合管理模式，提高子宮腺肌病長期管理效果。