陳心宇，謝玲玲，汪玉潔，袁 媛★

（1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，四川 瀘州 646000 ；2.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000）

子宮腺肌病是指子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)侵入子宮肌層生長(zhǎng)而產(chǎn)生的病變。好發(fā)于育齡期女性群體，發(fā)病率為7% ～23%，主要臨床癥狀包括經(jīng)量過(guò)多、痛經(jīng)和不孕，可對(duì)患者身心健康造成嚴(yán)重影響。子宮切除術(shù)是此病傳統(tǒng)的有效治療方式，但越來(lái)越多的患者要求保守性治療。目前，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNGIUS）已經(jīng)開(kāi)始用于子宮腺肌病相關(guān)經(jīng)量過(guò)多的治療[1-2]。但LNG-IUS 使用后的異位或脫落時(shí)有發(fā)生。LNG-IUS放置前應(yīng)用GnRH-a 可顯著降低脫落率[3]。本研究回顧性分析GnRH-a 聯(lián)合LNG-IUS 治療子宮腺肌病相關(guān)月經(jīng)量過(guò)多的隨訪結(jié)局，為優(yōu)化子宮腺肌病的臨床治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本研究選取2018 年6 月至2020 年6 月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院門(mén)診經(jīng)超聲診斷子宮腺肌病的經(jīng)量過(guò)多患者作為研究對(duì)象。研究對(duì)象接受GnRH-a 聯(lián)合LNG-IUS 治療。隨訪至2022 年10 月。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理編號(hào)：KY2021006），所有患者在入選之前都簽署了接受GnRH-a 和LNG-IUS 治療的知情同意書(shū)。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）門(mén)診超聲診斷為子宮腺肌病，無(wú)再生育要求，要求保守性治療；（2）年齡≥20 歲且≤45 歲；（3）有月經(jīng)量過(guò)多癥狀，伴或不伴痛經(jīng)及慢性盆腔疼痛；（4）無(wú)使用GnRH-a 和放置LNG-IUS 的禁忌證；（5）婦科檢查評(píng)估子宮大小≤孕12 周。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）超聲檢查無(wú)法確診子宮腺肌??；（2）處于哺乳期；（3）存在子宮內(nèi)膜增厚的情況。

1.2 治療及隨訪

患者于月經(jīng)來(lái)潮的第1 天注射GnRH-a（包括曲普瑞林、戈舍瑞林及亮丙瑞林），此后每28 天注射1次，根據(jù)子宮體積決定GnRH-a 用藥療程，共3 ～6個(gè)療程。確認(rèn)子宮體積＜孕8 周或?qū)m腔深＜10 cm后，于末次使用GnRH-a 的同時(shí)放置LNG-IUS。在放置LNG-IUS 后第1 個(gè)月超聲隨診LNG-IUS 的位置，放置LNG-IUS 后第6、12、24、36 及48 個(gè)月于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院門(mén)診接受隨訪。在注射GnRH-a 前的最后1 次門(mén)診時(shí)及每次隨訪時(shí)進(jìn)行月經(jīng)量評(píng)分、痛經(jīng)程度評(píng)分，借助超聲檢查了解LNG-IUS 帶環(huán)狀態(tài)，測(cè)量子宮徑線，計(jì)算子宮體積，并檢測(cè)血清CA125 水平。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 子宮腺肌病診斷標(biāo)準(zhǔn) 有月經(jīng)量多、痛經(jīng)、慢性盆腔疼痛癥狀的門(mén)診就診患者，進(jìn)一步行經(jīng)陰道超聲檢查。每位患者的超聲診斷由2 位具有副高級(jí)職稱(chēng)及以上的超聲影像學(xué)醫(yī)師評(píng)估。超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)：子宮增大，肌層對(duì)稱(chēng)或不對(duì)稱(chēng)增厚伴不均質(zhì)高低混雜回聲；肌層內(nèi)有小囊腫或微囊腫；子宮內(nèi)垂直或呈放射狀排列的扇形聲影；子宮內(nèi)膜- 肌層結(jié)合帶（junctional zone）增厚、不規(guī)則、中斷或難以分辨；彩色多普勒血流顯像（CDFI）顯示子宮肌層受累區(qū)域血流信號(hào)增加，血流走行為穿入血流方式。

1.3.2 月經(jīng)量量化評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 月經(jīng)量的評(píng)分應(yīng)用圖形失血評(píng)分法（Pictorial blood loss assessment chart，PBAC）[4]，評(píng)分＞100 分提示月經(jīng)量≥80 mL，為經(jīng)量過(guò)多。治療后PBAC 評(píng)分＜100 分提示治療有效。

1.3.3 痛經(jīng)程度評(píng)分 痛經(jīng)程度的評(píng)分應(yīng)用視覺(jué)模擬評(píng)分法（Visual Analogue Scale,VAS）。VAS 中，0 分為無(wú)痛，10 分為最嚴(yán)重的疼痛[5]。

1.3.4 子宮體積的評(píng)價(jià) 子宮各個(gè)徑線的測(cè)量由2 位具有副高級(jí)職稱(chēng)或以上的超聲影像學(xué)醫(yī)師以經(jīng)陰道超聲完成。子宮體積計(jì)算公式：子宮體積（cm3）=0.52×子宮體縱徑(cm)×子宮體前后徑(cm)×子宮體橫徑(cm)。

1.3.5 帶環(huán)狀態(tài)評(píng)價(jià)及處理 LNG-IUS 帶環(huán)狀態(tài)于患者月經(jīng)后由經(jīng)陰道超聲評(píng)價(jià)，如果LNG-IUS 上緣至宮底內(nèi)膜的距離≥1 cm，考慮LNG-IUS 下移。如果LNG-IUS 仍然位于宮腔內(nèi)，患者子宮腺肌病相關(guān)癥狀控制滿(mǎn)意，可不取出，每3 ～6 個(gè)月超聲隨訪1次LNG-IUS 帶環(huán)狀態(tài)。如果LNG-IUS 位于宮頸管內(nèi)、經(jīng)量過(guò)多癥狀無(wú)緩解或LNG-IUS 的縱臂超過(guò)宮頸外口，則取出LNG-IUS。

1.3.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0 (SPSS Inc, Chicago,IL) 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以例（百分率）表示。兩組間計(jì)數(shù)資料的顯著性差異比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)；兩組樣本間自身計(jì)量資料的顯著性差異比較應(yīng)用自身配對(duì)的t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料

本研究共納入187 例有月經(jīng)量過(guò)多癥狀的子宮腺肌病患者，平均年齡為（40.3±3.9）歲（33 ～45 歲），平均月經(jīng)量PBAC 評(píng)分（182±48）分（107 ～287 分），平均痛經(jīng)程度VAS 評(píng)分（4.2±2.9）分（1 ～10 分），平均子宮體積（183.6±84.9）cm3（93.3 ～307.7 cm3），平均血清CA125 水平（51.2±26.3）kU/L（20.3 ～103 kU/L）。僅有經(jīng)量過(guò)多和經(jīng)量過(guò)多合并痛經(jīng)的患者分別有85 例（45.5%，85/187）和102 例（54.5%，102/187）。合并貧血患者139 例（74.3%，139/187）。合并盆腔子宮內(nèi)膜異位癥或巧克力囊腫的患者32 例（17.1%，32/187）。合 并 平 滑 肌 瘤 的 患 者27 例（14.4%，27/187）。LNG-IUS 置入前給予GnRH-a ≤3 個(gè)療程者121 例（64.7%，121/187），＞3 個(gè) 療 程 者66 例（35.3%，66/187）。

2.2 隨訪結(jié)局評(píng)價(jià)

2.2.1 經(jīng)量過(guò)多改善情況 治療前、治療后6、12、24、36 和48 個(gè)月的隨訪例數(shù)和平均月經(jīng)量PBAC 評(píng)分詳見(jiàn)表1。治療后各時(shí)間點(diǎn)的PBAC 評(píng)分與治療前比較均較低（P＜0.05）。治療后6 個(gè)月開(kāi)始，平均PBAC 評(píng)分較治療前顯著下降（P＜0.05），之后平均PBAC 評(píng)分維持低水平至治療后36 個(gè)月。治療后48個(gè)月與36 個(gè)月比較PBAC 評(píng)分顯著升高（P＜0.05），但仍低于治療前的水平（P＜0.05）。治療后48 個(gè)月經(jīng)量改善有效率為89.9%，貧血好轉(zhuǎn)率91.2%。截至隨訪48 個(gè)月，共11 例患者因月經(jīng)量多癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)而接受經(jīng)腹腔鏡子宮切除術(shù)。

2.2.2 痛經(jīng)癥狀緩解情況 治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)與治療前比較,VAS 評(píng)分均較低（P＜0.05）。治療后6 個(gè)月開(kāi)始，VAS 評(píng)分較治療前顯著下降（P＜0.05）。在治療后24 個(gè)月，VAS 評(píng)分下降至最低水平。治療后48 個(gè)月，VAS 評(píng)分較治療后36 個(gè)月明顯升高（P＜0.05），但仍明顯低于治療前水平（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2.3 子宮體積變化情況 治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)與治療前比較，子宮體積明顯較?。≒＜0.05）。治療后6個(gè)月子宮體積較治療前明顯縮?。≒＜0.05）。治療后12 個(gè)月及24 個(gè)月子宮體積較治療后6 個(gè)月增大，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后36 個(gè)月及48 個(gè)月子宮體積逐漸增大，均明顯大于前一隨訪時(shí)間點(diǎn)（P＜0.05），但仍明顯小于治療前子宮體積（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2.4 CA125 水平變化情況 治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的CA125 水平與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后6 個(gè)月CA125 水平較治療前明顯降低（P＜0.05），之后一直處于降低的趨勢(shì)至治療后36 個(gè)月。隨訪48 個(gè)月CA125 水平較前一隨訪時(shí)間點(diǎn)明顯升高（P＜0.05），但仍低于治療前水平（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2.5 LNG-IUS 帶環(huán)情況 治療后6 個(gè)月隨訪無(wú)LNGIUS 異位發(fā)生。截至隨訪48 個(gè)月，有19 例患者超聲提示LNG-IUS 下移但仍舊位于宮腔內(nèi)，經(jīng)量增多癥狀控制滿(mǎn)意，暫未取出，有12 例患者的LNG-IUS 自行脫落。見(jiàn)表1。

表1 GnRH-a 聯(lián)合LNG-IUS 治療前后各觀察指標(biāo)的變化情況

3 討論

對(duì)于子宮腺肌病的保守治療及有效的長(zhǎng)期管理在臨床上越來(lái)越受到重視。LNG-IUS 通過(guò)在宮內(nèi)穩(wěn)定且定量釋放高效孕激素，對(duì)子宮腺肌病相關(guān)月經(jīng)量多和痛經(jīng)均有顯著療效[6]，是一種患者依從性較好的子宮腺肌病長(zhǎng)效保守性治療措施，可作為子宮腺肌病相關(guān)經(jīng)量過(guò)多的首選治療方式。然而，LNG-IUS 放置宮腔后的異位、脫落及與此相關(guān)的療效不滿(mǎn)意值得我們關(guān)注。有研究報(bào)道，LNG-IUS 安置后12 個(gè)月累積脫落率為11%[2],60 個(gè)月累積脫落率為17% ～43.8%，子宮體積增大、經(jīng)量過(guò)多是導(dǎo)致LNG-IUS 異位和脫落的主要因素[7-8]。因此，控制子宮體積和月經(jīng)量有助于提高LNG-IUS 持續(xù)使用率。GnRH-a 能夠抑制垂體及卵巢的功能，使患者處于“暫時(shí)絕經(jīng)狀態(tài)”，并可在藥物治療期間縮小子宮體積。研究發(fā)現(xiàn)，在放置LNG-IUS 前給予GnRH-a 短期預(yù)處理有助于減少LNG-IUS 的異位、脫落及由LNG-IUS 所致的點(diǎn)滴出血癥狀，但這仍需進(jìn)一步研究明確[3]。本研究結(jié)果顯示，無(wú)論是客觀的經(jīng)量PBAC 評(píng)分、痛經(jīng)程度VAS評(píng)分，還是子宮體積、CA125 水平，均在治療后6 個(gè)月獲得顯著改善，各項(xiàng)指標(biāo)較治療前均顯著下降，貧血均得以糾正。治療后36 個(gè)月隨訪時(shí)，患者的月經(jīng)量、痛經(jīng)程度均持續(xù)明顯好轉(zhuǎn)，子宮體積也較治療前明顯縮小。經(jīng)量過(guò)多改善率高達(dá)90.3%, LNG-IUS 帶器率92.9%，患者的健康水平和生活質(zhì)量顯著提升。我們發(fā)現(xiàn)，雖然48 個(gè)月隨訪時(shí)PBAC 評(píng)分、VAS 評(píng)分、子宮體積和CA125 水平較36 個(gè)月隨訪時(shí)有明顯升高，但仍然明顯低于治療前水平，LNG-IUS 持續(xù)帶器率為90.4%，LNG-IUS 脫落率僅9.6%，明顯低于現(xiàn)有研究報(bào)道的LNG-IUS 脫落率[7-8]。GnRH-a 的使用使患者子宮體積縮小并暫時(shí)處于“絕經(jīng)狀態(tài)”，有利于LNG-IUS 置入宮腔后與子宮相契合并穩(wěn)定發(fā)揮作用，GnRH-a 聯(lián)合LNG-IUS 的綜合治療策略有利于改善子宮腺肌病經(jīng)量過(guò)多患者的LNG-IUS 持續(xù)使用率和遠(yuǎn)期隨訪結(jié)局。本研究中患者的子宮體積在36個(gè)月隨訪時(shí)較24 個(gè)月隨訪時(shí)有明顯增大，患者48 個(gè)月隨訪的經(jīng)量PBAC 評(píng)分、VAS 評(píng)分和CA125 水平較36 個(gè)月隨訪時(shí)有顯著升高，這一結(jié)果我們考慮與子宮腺肌病病程進(jìn)展有關(guān)。LNG-IUS 通過(guò)使子宮內(nèi)膜萎縮并產(chǎn)生局部炎癥反應(yīng)，可有效控制月經(jīng)量多癥狀，但腺肌病灶仍可能呈緩慢發(fā)展的趨勢(shì)。LNG-IUS可有效管理子宮腺肌病經(jīng)量增多癥狀，可維持5 年時(shí)間，但在此期間需同時(shí)關(guān)注子宮體積及腺肌病病灶變化發(fā)展情況，尤其是在LNG-IUS 管理3 年后，可能會(huì)因?yàn)橄偌〔〔≡畹脑龃?、子宮體積的增大而導(dǎo)致LNG-IUS 異位和脫落的風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)而影響對(duì)子宮腺肌病經(jīng)量過(guò)多的長(zhǎng)期控制效果。有研究結(jié)果顯示，聚焦超聲消融子宮腺肌病灶后聯(lián)合GnRH-a 和LNGIUS 能提高子宮腺肌病的長(zhǎng)期管理效果，降低復(fù)發(fā)率[9]。Li Q 等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌病灶切除術(shù)后聯(lián)合GnRH-a 和LNG-IUS 治療，可明顯減少遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。因此，先通過(guò)保守性手術(shù)消融或者切除大部分腺肌病灶，再聯(lián)合GnRH-a、LNG-IUS 等長(zhǎng)期管理方案，根據(jù)患者的病情采用個(gè)體化的綜合管理模式，可能會(huì)更有效地控制子宮腺肌病進(jìn)展。但這仍需進(jìn)一步的前瞻性對(duì)照研究來(lái)明確。本研究的主要缺陷是缺乏對(duì)照組的研究結(jié)果（應(yīng)用自身配對(duì)比較在一定程度上可以減少相關(guān)的偏倚）。期望在將來(lái)能夠進(jìn)一步開(kāi)展GnRH-a 聯(lián)合LNG-IUS 與其他治療方式對(duì)于癥狀性子宮腺肌病治療效果的對(duì)照研究。

綜上所述，GnRH-a 聯(lián)合LNG-IUS 是治療子宮腺肌病相關(guān)經(jīng)量過(guò)多的安全、有效的治療方案，可明顯改善LNG-IUS 持續(xù)使用率和隨訪結(jié)局。但實(shí)施此治療方案期間，應(yīng)關(guān)注子宮腺肌病病灶的進(jìn)展，尤其是在治療36 個(gè)月后，需考慮其他輔助治療方式的結(jié)合，采用個(gè)體化的綜合管理模式，提高子宮腺肌病長(zhǎng)期管理效果。