葛笑,謝春明,2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210009; 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,東南大學(xué)神經(jīng)精神醫(yī)學(xué)研究所,江蘇 南京 210009)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變[1]。細(xì)胞外β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,Aβ)異常聚集和沉積形成老年斑、tau蛋白過(guò)度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失是其病理學(xué)特征[2]。目前,全球AD發(fā)病率、患病率及死亡率仍持續(xù)增高[3],預(yù)計(jì)全球癡呆患者將由2019年的5 740萬(wàn)例增至2050年的1.528億例,給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[4]。血管衰老是指隨著人體年齡的增加,血管逐漸喪失原有機(jī)能,導(dǎo)致動(dòng)脈僵硬度增加,彈性降低,管腔增大,血管脈搏波速度增加的現(xiàn)象[5],是血管不同細(xì)胞類型和組織內(nèi)相互作用的結(jié)果[6]。研究[7-8]證實(shí),血管衰老的基本病理生理學(xué)機(jī)制包括細(xì)胞周期失調(diào)、基因組不穩(wěn)定性、氧化應(yīng)激、鈣信號(hào)異常、血管炎癥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活和高尿酸血癥等,并在老年相關(guān)的微血管和大血管疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著更重要作用。

1 血管衰老與AD的關(guān)系

近年來(lái),血管衰老與AD的關(guān)系受到越來(lái)越多的關(guān)注。血管衰老與AD都是在衰老過(guò)程中發(fā)生的神經(jīng)退行性改變,二者發(fā)生發(fā)展有著很多的共同通路。更有意義的是,血管衰老導(dǎo)致的脈動(dòng)血流動(dòng)力學(xué)增強(qiáng),已被證明是大腦微血管損傷和認(rèn)知功能損害的主要獨(dú)立決定因素[9],而與年齡相關(guān)的血管衰老伴隨甚至先于AD的病理進(jìn)程[10]。因此,血管衰老被認(rèn)為是AD前驅(qū)期顯著的臨床特征[11]。但到目前為止,血管衰老與認(rèn)知功能障礙之間的因果關(guān)系尚無(wú)明確的結(jié)論[12],深入探討血管衰老影響AD病理進(jìn)程的發(fā)生機(jī)制尤為重要。近年來(lái),關(guān)于血管衰老影響AD病理進(jìn)程的相關(guān)學(xué)說(shuō)主要有3種,分別是血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)破壞假說(shuō)、線粒體代謝障礙假說(shuō)和免疫炎癥假說(shuō)。

1.1 BBB破壞假說(shuō)

大腦中的血管內(nèi)皮細(xì)胞是BBB的重要組成部分。血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老導(dǎo)致的功能紊亂可導(dǎo)致代謝產(chǎn)物在BBB中運(yùn)輸障礙,從而影響大腦健康和認(rèn)知功能,并促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展[13]。對(duì)加速細(xì)胞衰老的基因小鼠模型的研究證明誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞的衰老與血腦屏障的破壞有關(guān)[14]。而衰老內(nèi)皮細(xì)胞在積聚的同時(shí),大腦中存在廣泛的、持續(xù)的DNA損傷,腦血流量(cerebral blood flow,CBF)減少,BBB受損和Aβ清除率降低[15]。此外,腦微血管內(nèi)皮中積聚的衰老內(nèi)皮細(xì)胞可溶性淀粉樣前體蛋白α分泌酶表達(dá)水平降低,β分泌酶和Aβ40水平升高,加重腦內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,并參與AD的病理進(jìn)程[16]。另一方面,星形膠質(zhì)細(xì)胞暴露于異常沉積的Aβ,可誘發(fā)衰老過(guò)程的發(fā)生[17]。值得注意的是,Aβ和血管緊張素Ⅱ可協(xié)同促進(jìn)腦血管功能障礙,這可能是由血管緊張素Ⅱ增加了內(nèi)皮活性氧化物質(zhì)的生成導(dǎo)致的[18]。

1.2 線粒體代謝障礙假說(shuō)

線粒體功能障礙是衰老內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激的主要觸發(fā)因素[19]。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶增加的超氧化物合成導(dǎo)致一氧化氮生物利用度降低,從而造成CBF異常并通過(guò)自身調(diào)整CBF以確保維持正常的神經(jīng)功能,即神經(jīng)血管耦合效應(yīng)[20]。氧化應(yīng)激增加還引起煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)消耗酶多聚ADP核糖轉(zhuǎn)移酶1的激活[21],這與全身血管功能障礙有關(guān)[22]。NAD+缺失會(huì)損害神經(jīng)血管反應(yīng),加速認(rèn)知能力的衰退。在小鼠模型中,內(nèi)皮細(xì)胞NAD+水平的恢復(fù)促進(jìn)了sirtuins蛋白(一種長(zhǎng)壽因子)的活性,延遲上皮細(xì)胞的衰老并改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)皮依賴性血管舒張[23],從而保護(hù)認(rèn)知功能。

1.3 免疫炎癥假說(shuō)

小膠質(zhì)細(xì)胞作為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中啟動(dòng)免疫反應(yīng)并為神經(jīng)元和其他膠質(zhì)細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)支持的常駐髓樣細(xì)胞群,通過(guò)調(diào)控神經(jīng)炎癥過(guò)程參與AD病理進(jìn)程[24]。小膠質(zhì)細(xì)胞的衰老激活可導(dǎo)致Aβ清除受損,并與促炎介質(zhì)一起,形成神經(jīng)元損傷相關(guān)分子模式,協(xié)同導(dǎo)致神經(jīng)毒性加劇,導(dǎo)致AD病理進(jìn)程的持續(xù)發(fā)生[25]。更重要的是,人腦樣本的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示,小膠質(zhì)細(xì)胞的表型具有高度的異質(zhì)性[26]。來(lái)自老年人腦的小膠質(zhì)細(xì)胞具有特定的表型,其特征是與淀粉樣蛋白形成途徑相關(guān)的基因過(guò)度表達(dá)以及參與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 途徑的基因下調(diào),提示小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)衰老相關(guān)的Aβ異常聚集的反應(yīng)能力受損[27]。

2 血管衰老相關(guān)標(biāo)志物在AD領(lǐng)域的研究應(yīng)用

2.1 血液相關(guān)生物標(biāo)志物

血清學(xué)生物標(biāo)志物變化往往先于腦結(jié)構(gòu)與功能改變,血清中的蛋白等能夠反映機(jī)體整體的衰老及病理改變水平,有助于疾病的早期診斷及預(yù)防。因此,尋找血管衰老新型血清學(xué)診斷標(biāo)志物,有助于豐富血管衰老的評(píng)估體系,對(duì)于預(yù)防、診斷和延緩血管衰老起著至關(guān)重要的作用。年齡是AD最重要的危險(xiǎn)因素。現(xiàn)已確定,除了心血管危險(xiǎn)因素外,衰老還會(huì)導(dǎo)致以內(nèi)皮功能障礙和慢性惰性血管炎癥為特征的血管老化表型。其中medin作為反映血管老化表型的一種介質(zhì),是人類最常見的淀粉樣蛋白。Medin是由乳脂球表皮生長(zhǎng)樣因子-8進(jìn)行水解切割產(chǎn)生的一種50個(gè)氨基酸的多肽,在中老年人的血管系統(tǒng)中,經(jīng)常發(fā)現(xiàn)medin的聚集體。研究證實(shí)88%的50歲以上的患者主動(dòng)脈中存在medin而50歲以下的患者中只有17%。在AD患者的尸檢樣本中發(fā)現(xiàn)AD患者腦血管動(dòng)脈中存在大量medin的聚集體[28]。2022年Wagner等[29]發(fā)現(xiàn)AD患者大腦血管中medin與Aβ存在共定位,敲除medin可以抑制Aβ沉積,AD患者中medin表達(dá)水平升高可介導(dǎo)認(rèn)知衰退。Migrino等[30]進(jìn)行的一項(xiàng)基于91例腦供體進(jìn)行腦小動(dòng)脈灌注定量的研究表明medin是AD診斷的較強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。但是,仍需要更多的研究來(lái)確定medin是否可以作為AD的一種新的生物標(biāo)志物。

眾所周知,細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)在血管壁的年齡相關(guān)重塑中起著重要作用,而蛋白多糖是ECM的關(guān)鍵組成部分,因此眾多的研究圍繞聚蛋白多糖(aggrecan,ACAN)和纖維蛋白-1(Fibulin-1)探究血管衰老的發(fā)生機(jī)制[31]。Fibulin-1是一種存在于整個(gè)動(dòng)脈壁的ECM蛋白,并且在血漿中高表達(dá),是反映彈性溶解的心血管疾病生物標(biāo)志物之一。在主動(dòng)脈硬化的進(jìn)程中,Fibulin-1轉(zhuǎn)錄物和蛋白的表達(dá)下調(diào),老年群體主動(dòng)脈的Fibulin-1表達(dá)明顯低于年輕群體。另一方面,動(dòng)脈中ACAN轉(zhuǎn)錄物濃度隨著年齡的增長(zhǎng)而下降,在主動(dòng)脈硬化較重的個(gè)體中顯著降低。ACAN功能的喪失可能會(huì)影響蛋白黏彈性、內(nèi)側(cè)ECM分解和膠原纖維重新分布,從而調(diào)節(jié)血管硬度[32]。近年來(lái),有研究將ACAN和Fibulin-1基因的多態(tài)性用于預(yù)測(cè)年輕健康受試者的主動(dòng)脈硬化程度。結(jié)果表明,在主動(dòng)脈硬化的年輕受試者的主動(dòng)脈組織中,這些蛋白的表達(dá)和分布異常,且隨著年齡變大更為明顯。因此,ACAN和Fibulin-1在決定主動(dòng)脈生物力學(xué)方面起著關(guān)鍵作用,而這些蛋白的丟失和降解也是年齡相關(guān)主動(dòng)脈硬化的重要驅(qū)動(dòng)因素,調(diào)節(jié)這些蛋白的變化可以減緩或阻止主動(dòng)脈硬化過(guò)程[33]。更重要的是,Fibulin-1在血管衰老的人群血漿中表達(dá)上調(diào),且與血管衰老指標(biāo)脈搏波傳導(dǎo)速度呈正相關(guān)。在自然衰老小鼠模型中,Fibulin-1在衰老小鼠的血漿及血管組織中表達(dá)上調(diào)[34]。提示Fibulin-1可作為血管衰老血清標(biāo)志物,預(yù)測(cè)血管衰老及相關(guān)疾病的發(fā)生,有助于對(duì)血管衰老進(jìn)行診斷、危險(xiǎn)分層以及防治血管衰老相關(guān)疾病[35]。此外,輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)患者的血清Fibulin-1水平較高并與認(rèn)知能力減退相關(guān),表明血清Fibulin-1可能是診斷MCI的一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物[36]。

2.2 血管相關(guān)生物標(biāo)志物

研究發(fā)現(xiàn),眾多血管衰老相關(guān)生物標(biāo)志物與認(rèn)知障礙密切相關(guān)。血管衰老導(dǎo)致高脈動(dòng)血流進(jìn)入腦小血管,引起腦微血管損害(小動(dòng)脈壁伸展、小動(dòng)脈瘤破裂和微血栓形成等),從而促進(jìn)腦血管疾病和認(rèn)知障礙的發(fā)生[37]。目前對(duì)于血管衰老的評(píng)估主要集中在危險(xiǎn)因素、血管結(jié)構(gòu)及血管功能等方面。血管衰老功能檢測(cè)的常用無(wú)創(chuàng)指標(biāo)包括脈搏波速度(pulse wave velocity, PWV)、肱踝指數(shù)(ankle brachial index,ABI)、血流介導(dǎo)的血管舒張(flow-mediated dilation,FMD)、心踝血管指數(shù)(cardio-ankle vascular index,CAVI)和反射波增強(qiáng)指數(shù)(augmentation index,AIx)等。血管衰老的結(jié)構(gòu)評(píng)估可通過(guò)核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima media thickness,cIMT)等來(lái)進(jìn)行[38]。

PWV是心臟每次搏動(dòng)射血產(chǎn)生的沿大動(dòng)脈壁傳播的壓力波傳導(dǎo)速度,是無(wú)創(chuàng)性量化動(dòng)脈硬化程度的有效方法,是診斷動(dòng)脈硬化的金標(biāo)準(zhǔn)。隨年齡增長(zhǎng),大動(dòng)脈彈性成分減退,管壁增厚,動(dòng)脈進(jìn)行性擴(kuò)張,動(dòng)脈硬化度增加,PWV增高,即PWV越大動(dòng)脈血管硬化程度越高,而中央彈性動(dòng)脈PWV隨年齡增加較外周動(dòng)脈更顯著[39]。頸股脈搏波傳導(dǎo)速度(carotid-femoral pulse wave velocity,cfPWV)主要用于評(píng)價(jià)大動(dòng)脈的血管衰老;頸橈脈搏波傳導(dǎo)速度(carotid-radial pulse wave velocity,crPWV)主要反映外周動(dòng)脈的血管衰老程度;肱踝脈搏波傳導(dǎo)速度(brachial-ankle pulse wave velocity,baPWV)則反映下肢股動(dòng)脈至踝動(dòng)脈的血管僵硬度[40]。判斷早發(fā)血管衰老的標(biāo)準(zhǔn)通常用經(jīng)過(guò)年齡校正的cfPWV值大于健康人群正常參考值的標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)衡量[41]。健康血管衰老的判斷標(biāo)準(zhǔn)通常指年齡≥50歲,收縮壓<140 mmHg和舒張壓<90 mmHg,cfPWV<7.6 m·s-1[42]。但cfPWV檢測(cè)在日常臨床操作中較耗時(shí),設(shè)備昂貴,且需經(jīng)驗(yàn)豐富的工作人員操作[43]?；趤喼奕巳旱呐R床證據(jù)顯示,baPWV與cfPWV對(duì)于血管衰老評(píng)估及事件的預(yù)測(cè)能力具有較高的一致性。根據(jù)不同年齡和性別正常值范圍變化,我國(guó)60歲以下健康志愿者baPWV多小于1 400 cm·s-1[44]。與cfPWV相比,baPWV檢測(cè)具有耗時(shí)短、操作簡(jiǎn)便和收費(fèi)適中等優(yōu)勢(shì),是適用于我國(guó)大范圍推廣及應(yīng)用的早期血管衰老篩查手段[45]。關(guān)于血管衰老相關(guān)的認(rèn)知障礙,研究[46]顯示AD患者的PWV均高于對(duì)照組,這提示動(dòng)脈硬化可能參與認(rèn)知障礙的發(fā)生與發(fā)展。血管硬度增加是認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因素,內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可能是其機(jī)制之一。這些研究充分提示腦血管衰老在AD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

PWV反映動(dòng)脈彈性,而ABI反映下肢外周動(dòng)脈狹窄程度,兩者相互結(jié)合可以有效地評(píng)估老年患者心血管危險(xiǎn)因素的危害程度,可以早期診斷動(dòng)脈硬化的嚴(yán)重程度[47]。CAVI與動(dòng)脈僵硬度和順應(yīng)性有關(guān)。與PWV相比,CAVI在檢測(cè)時(shí)不受即刻血壓影響。研究表明,CAVI是一項(xiàng)反映血管健康的有效指標(biāo),與高血壓、糖尿病、代謝綜合征及高脂血癥患者的動(dòng)脈損傷有關(guān)[40]。FMD是利用超聲測(cè)量血流增加后的肱動(dòng)脈直徑較基礎(chǔ)直徑增加的百分比,是檢測(cè)血管內(nèi)皮功能及早期血管老化的常用無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)[48]。肱動(dòng)脈舒張功能受損與衰老相關(guān),隨年齡增加而逐漸下降[49]。

MRI能夠直接觀察血管壁和血流變化的情況并具有可重復(fù)性。MRI可對(duì)血管進(jìn)行完整的三維可視化,且能檢測(cè)到局部硬化的細(xì)微變化[39]。高分辨率的MRI可直接使血管壁成像,不僅可評(píng)估血管狹窄程度、動(dòng)脈斑塊負(fù)荷和斑塊成分與分布,還能評(píng)估血管壁重構(gòu)[50]。具有相位對(duì)比序列速度編碼的MRI可通過(guò)三維可視化描述血流狀態(tài)與變化,確定主動(dòng)脈長(zhǎng)度,并計(jì)算出主動(dòng)脈PWV以評(píng)估主動(dòng)脈硬化度。研究表明,速度編碼MRI測(cè)量的PWV與有創(chuàng)主動(dòng)脈內(nèi)測(cè)量的結(jié)果相似[39]。功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)是用于研究神經(jīng)認(rèn)知衰老的常用工具,測(cè)量由神經(jīng)、神經(jīng)膠質(zhì)和血管元件的復(fù)雜相互作用產(chǎn)生的血氧水平依賴(BOLD)信號(hào),反映了大腦內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)變化。而動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling, ASL)MRI可用于估計(jì)腦灌注和腦血管反應(yīng)性,是腦灰質(zhì)中腦血流的一種測(cè)量方法,可以間接反映腦血管的健康情況?，F(xiàn)有研究顯示低腦灌注與動(dòng)脈硬化以及執(zhí)行功能等年齡相關(guān)任務(wù)中的較弱認(rèn)知表現(xiàn)有關(guān)[51]。彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)測(cè)量分?jǐn)?shù)各向異性和徑向擴(kuò)散系數(shù)等半定量指標(biāo),特別適用于研究神經(jīng)元纖維束的微觀結(jié)構(gòu)變化[52]。Maillard等[53]基于DTI技術(shù)首次研究了游離水成像與細(xì)微腦血管損傷關(guān)系,研究發(fā)現(xiàn),自由水反映了水分子在空間各個(gè)方向均勻擴(kuò)散的比例,通過(guò)中介分析進(jìn)一步證實(shí)了動(dòng)脈硬化和血壓升高與自由水含量增加有關(guān)。因此,探索動(dòng)脈硬化與DTI和ASL等高級(jí)神經(jīng)功能成像標(biāo)志物之間的關(guān)系有助于早期識(shí)別腦功能的異常,以揭示血管衰老與認(rèn)知障礙相關(guān)機(jī)制。

CIMT是采用高頻B型超聲探頭測(cè)定的動(dòng)脈腔-內(nèi)膜界面與中膜-外膜界面之間的距離,cIMT增厚是血管衰老的標(biāo)志性結(jié)構(gòu)改變。在健康人群,cIMT隨年齡增長(zhǎng)呈現(xiàn)逐漸增加趨勢(shì);在有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管危險(xiǎn)因素的人群中,血管衰老加速,cIMT增長(zhǎng)速度也加快。目前國(guó)際上根據(jù)不同年齡階段推薦正常參考值為:40～49歲<0.7 mm;50～59歲<0.8 mm;60歲及以上<0.9 mm[54]。在幾項(xiàng)研究中,對(duì)cIMT與認(rèn)知功能之間的關(guān)系進(jìn)行了橫向和縱向分析,均顯示cIMT與認(rèn)知功能之間存在顯著的負(fù)相關(guān)。具體而言,cIMT數(shù)值越大,認(rèn)知能力越低[55]。

經(jīng)顱多普勒(transcranial doppler, TCD)能有效且相對(duì)簡(jiǎn)單地評(píng)估腦血流動(dòng)力學(xué)變化。TITCD,一種新的基于TCD的時(shí)間指數(shù),可以作為血管硬化和血管健康的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。TITCD與以腦血管阻力為代表的血管衰老因子之間的關(guān)系表明,它可作為血管硬化的早期指標(biāo)[56]。通過(guò)TCD屏氣試驗(yàn)檢測(cè)得到的屏氣指數(shù)(breath holding index,BHI)是評(píng)價(jià)腦血管反應(yīng)性的可靠指標(biāo),其客觀性、準(zhǔn)確性已得到較為廣泛的認(rèn)可[57]。研究表明,BHI數(shù)值降低說(shuō)明顱內(nèi)血管不能在外界刺激下進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié),提示顱內(nèi)微小血管受損,導(dǎo)致腦部低灌注損傷,進(jìn)而造成大腦對(duì)信息認(rèn)知和整合能力發(fā)生障礙,使認(rèn)知下降[58]。

3 展 望

綜上所述,血管的結(jié)構(gòu)和功能隨年齡老化而發(fā)生改變,這些改變的累積構(gòu)成了血管衰老的基礎(chǔ),是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的重要因素。因此,闡明血管衰老的機(jī)制、評(píng)價(jià)指標(biāo)以及優(yōu)化管理措施將為血管相關(guān)認(rèn)知功能障礙提供新的研究靶點(diǎn)。在未來(lái),血管衰老與AD的相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究,包括基于外周血尋找非編碼RNA、多模態(tài)影像學(xué)技術(shù)定量評(píng)估腦血流量、神經(jīng)血管單元功能與腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系等。而整合深度學(xué)習(xí)技術(shù),于眾多變量中尋找影響血管衰老的關(guān)鍵因素,并探討這些高危因素影響血管衰老的發(fā)生機(jī)制及其與隨后發(fā)生的認(rèn)知障礙的關(guān)系,有可能為揭示認(rèn)知障礙尤其是AD的發(fā)生機(jī)制提供新的研究方向。