夏芳 趙嵐 石一夫 孟祥英 趙倩 王曉今 盛富強(qiáng)

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD),曾用名非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是最常見的慢性肝病,影響全球約1/3的人群[1-2]。MAFLD不再考慮飲酒或合并其他肝臟疾病等排他性疾病,其診斷標(biāo)準(zhǔn)主要基于脂肪肝的病理組織學(xué)、影像學(xué)或血液標(biāo)志物等證據(jù),同時滿足以下3項(xiàng)條件之一:超重或肥胖,2型糖尿病,或者代謝功能障礙[2]。

多項(xiàng)研究提示,NAFLD[3-5]和MAFLD[6, 7]均與心腦血管事件的發(fā)生存在相關(guān)性。然而,兩者均存在巨大的異質(zhì)性,不同患者存在不同的危險因素及合并癥,使脂肪肝患者心腦血管事件的預(yù)測變得極為困難。列線圖(nomogram)可將logistic或cox回歸預(yù)測模型的結(jié)果可視化,多用于診斷或疾病風(fēng)險預(yù)測或預(yù)后預(yù)測[8]。Nomogram在腫瘤疾病的診斷和生存預(yù)測方面應(yīng)用廣泛,目前也用于各種臨床事件尤其是心腦血管事件的預(yù)測[9]。

目前仍缺乏基于nomogram評價MAFLD是否影響高血壓患者心腦血管事件發(fā)生的預(yù)測模型。本研究分析高血壓患者M(jìn)AFLD的臨床特點(diǎn),構(gòu)建和驗(yàn)證基于logistic回歸模型的高血壓患者心腦血管事件的nomogram預(yù)測模型,評價MAFLD對于心腦血管事件發(fā)生的影響,旨在為高血壓心腦血管事件的個體化預(yù)測和治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料與方法

一、臨床資料

選取2019年1月至2022年6月上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院心血管科和內(nèi)分泌科收治的1 385例原發(fā)性高血壓患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對象符合高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)自訴臨床確診的高血壓;(3)正服用高血壓藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往明確診斷心腦血管事件病史;(2)繼發(fā)性高血壓;(3)存在惡性腫瘤;(4)資料不全或失訪。

二、MAFLD的診斷流程

MAFLD的診斷為組織病理學(xué)、臨床影像學(xué)(超聲、CT/MRI)或血液標(biāo)志物診斷的脂肪肝且存在以下至少一種情況:(1)超重或肥胖;(2)存在2型糖尿病;(3)正常體質(zhì)量/消瘦者,存在代謝失調(diào)的證據(jù)[2]。

代謝失調(diào)的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)為至少存在以下2種代謝異常情況:(1)男性/女性腰圍分別≥90/80 cm;(2)血壓≥130/85 mmHg或正接受降壓藥物治療;(3)甘油三酯≥1.7 mmol/L或接受降脂藥物治療;(4)男性和女性血漿高密度脂蛋白分別<1.0 mmol/L和<1.3 mmol/L或接受藥物治療;(5)糖尿病前期(空腹血糖5.6～6.9 mmol/L或糖化血紅蛋白5.7%～6.4%);(6)穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗評分≥2.5;(7)血漿高敏C反應(yīng)蛋白水平>2 mg/L。

三、觀察指標(biāo)

導(dǎo)入病例系統(tǒng)的患者資料,納入變量包括基礎(chǔ)信息包括性別、年齡、體質(zhì)量、身高、體質(zhì)指數(shù)、24 h動態(tài)血壓、吸煙史、飲酒史、合并疾病;實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)、血脂系列、糖化血紅蛋白;腹部實(shí)質(zhì)器官多普勒超聲和/或腹部CT、頭顱CT/MRI。

研究終點(diǎn):各種心腦血管事件,包括心絞痛、心肌梗死、腦卒中、腦血管死亡以及需要住院或治療的心力衰竭。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

計(jì)量數(shù)據(jù)以中位數(shù)(Q1～Q3)表示,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),不符合正態(tài)分布則采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)。采用單因素和多因素logistic回歸模型評估心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險因素。將logistic回歸模型篩選的心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險因素,采用nomogram進(jìn)行呈現(xiàn)。Bootstrap重抽樣1 000次,進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,一致性指數(shù)(C-index)評估nomogram的預(yù)測效能,校準(zhǔn)曲線評價nomogram預(yù)測值與實(shí)際觀察值的一致性。采用R軟件4.0.3(http://www.r-project.org/)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Nomogram的繪制及l(fā)ogistic回歸模型基于R軟件的“rms”包。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床基線資料比較

1 385例高血壓患者中,根據(jù)MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn),認(rèn)定為MAFLD的患者為514例(MAFLD組,n=514),非MAFLD患者871例(非MAFLD組,n=871)。MAFLD組與非MAFLD組相比,更可能為男性,存在更多飲酒史、更多的2型糖尿病和房顫比例,具有更高的體質(zhì)指數(shù)、更高的24 h動態(tài)血壓和血脂異常以及更高的心腦血管事件發(fā)生率(24.7% vs 17.8%,P<0.05,見表1)。

表1 MAFLD組和非MAFLD組的臨床基線比較

二、logistic回歸分析

單因素logistic回歸分析顯示,年齡、吸煙史、飲酒史、24 h平均收縮壓和舒張壓、體質(zhì)指數(shù)、MAFLD、房顫、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白以及腎小球?yàn)V過率是影響高血壓心腦血管事件的因素。經(jīng)多因素logistic回歸模型校正,年齡(OR:1.02,95%CI:1.01～1.03,P=0.001)、吸煙史(1.55,1.10～2.18,P=0.013)、房顫(1.87,1.19～2.92,P=0.006)、MAFLD(1.34,1.01～1.79,P=0.046)、2型糖尿病(1.84,1.29～2.6,P=0.001)、24 h平均收縮壓(1.02,1.01～1.03,P=0.001)、總膽固醇(1.18,1.06～1.33,P=0.004)、高密度脂蛋白(0.62,0.44～0.87,P=0.006)、低密度脂蛋白(1.17,1.02～1.34,P=0.028)以及腎小球?yàn)V過率(0.99,0.98～1.00,P=0.029)是影響高血壓心腦血管事件的獨(dú)立因素(見表2)。

表2 多因素logistic回歸模型分析

三、心腦血管事件nomogram風(fēng)險模型的建立和驗(yàn)證

logistic風(fēng)險模型篩選出的獨(dú)立因素引入nomogram,構(gòu)建高血壓患者心腦血管事件發(fā)生的nomogram(圖1),并采用bootstrap進(jìn)行重復(fù)抽樣1 000次,對樣本進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)預(yù)測值與觀察值一致性良好(圖2),一致性指數(shù)為0.70(95%CI:0.65～0.72)。

A:多因素logistic模型篩選的獨(dú)立因素引入nomogram構(gòu)建的總體預(yù)測模型;B:隨機(jī)選取1例高血壓患者,并根據(jù)其存在的風(fēng)險因素進(jìn)行評分、匯總、投射,預(yù)測該個體心腦血管事件的發(fā)生率。

圖2 基于bootstrap重抽樣,驗(yàn)證模型預(yù)測值與實(shí)際觀察值的一致性

討 論

Gastroenterology雜志于2020年在線發(fā)表了來自全球15個國家、31位專家關(guān)于NAFLD更改名稱的專家共識聲明[1],72.4%的專家支持將NAFLD改名為MAFLD。NAFLD更名為MAFLD源自NAFLD不合理的排他性診斷。更名前, NAFLD診治指南采用“排他性”診斷:即排除酒精濫用、藥物性肝病、病毒性肝炎等可以導(dǎo)致脂肪性肝炎/肝病等原因[10]。MAFLD則強(qiáng)調(diào)了胰島素抵抗、飲酒等因素在脂肪性肝病發(fā)生、發(fā)展中的作用,診斷標(biāo)準(zhǔn)也不再是排他性診斷,涵蓋了之前未被NAFLD標(biāo)準(zhǔn)識別的脂肪肝患者[11-12]。所以,MAFLD的罹患率應(yīng)該略高于NAFLD[13]。新的MAFLD定義標(biāo)準(zhǔn)仍涵蓋了之前NAFLD的主體。根據(jù)Nguyen等納入2 997例脂肪肝的研究報道提示,約74.7%患者同時符合兩種標(biāo)準(zhǔn)的診斷[11]。隨著生活方式的改變,兩者診斷重疊的部分會越來越高。

MAFLD的發(fā)病機(jī)制主要為游離脂肪酸增多引起的胰島素抵抗和氧化應(yīng)激,這些患者常合并肥胖、糖尿病和高脂血癥或高血壓病,故MAFLD被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。越來越多的證據(jù)表明,MAFLD的臨床負(fù)擔(dān)并不局限于肝臟相關(guān)的發(fā)病率和病死率,心血管疾病是其主要的死亡原因,不同的癥狀存在共同的病因,即肥胖和胰島素抵抗[14]。MAFLD與2型糖尿病、代謝綜合征互為因果,共同導(dǎo)致動脈粥樣硬化相關(guān)的心腦血管和外周血管疾病以及代謝性炎癥相關(guān)的肝外惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[15-16]。本研究的基線資料分析發(fā)現(xiàn),MAFLD組具有更高的24h動態(tài)血壓水平、體質(zhì)指數(shù)更高、存在更多的2型糖尿病、血脂代謝異常,提示MAFLD存在更多的代謝功能紊亂。我們的結(jié)果提示,上述危險因素可能與MAFLD共同導(dǎo)致高血壓患者心腦血管事件的發(fā)生,也證明了新的MAFLD標(biāo)準(zhǔn)提出的必要性。經(jīng)多因素logistic回歸模型校正年齡、基礎(chǔ)疾病、血脂水平、房顫和腎小球?yàn)V過率等因素后,MAFLD與高血壓群體心腦血管事件的發(fā)生仍具有獨(dú)立相關(guān)性(OR值:1.34,95%CI:1.01～1.79,見表2)。

Nomogram是建立在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上,將回歸分析篩選出有意義變量賦予分值,用以直觀表達(dá)預(yù)測模型中各個變量對于結(jié)局事件的貢獻(xiàn)大小,并計(jì)算各變量的總分值,從而準(zhǔn)確預(yù)測臨床個體結(jié)局發(fā)生概率的一種統(tǒng)計(jì)學(xué)工具。Nomogram可指導(dǎo)臨床醫(yī)生對高風(fēng)險患者進(jìn)行個體化干預(yù)和治療,減少高血壓患者心腦血管事件的發(fā)生,降低社會醫(yī)療成本。本研究基于logistic引出兩個nomogram模型(圖1),一個是顯示多因素回歸中各變量不同水平評分的總體nomogram(圖1A),另一個是根據(jù)某一具體患者存在的風(fēng)險因素所進(jìn)行的個體化nomogram評分過程(圖1B);該患者所有因素評分相加的總體評分為639分,心腦血管事件的發(fā)生率預(yù)測為25.3%。

本研究納入單中心、大樣本高血壓人群,構(gòu)建了基于logistic的nomogram個體化心腦血管事件預(yù)測模型。為進(jìn)一步驗(yàn)證預(yù)測模型的區(qū)分能力,采用bootstrap重抽樣1000次進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果顯示一致性指數(shù)為0.70(95%CI,0.65～0.72),預(yù)測曲線與實(shí)際觀察曲線擬合亦較好。本預(yù)測模型篩選的獨(dú)立因素均為工作中易于獲得、并且是臨床醫(yī)生重視的常用指標(biāo),故我們所建立的預(yù)測模型在實(shí)際臨床工作中,具有簡便性和實(shí)用性,便于醫(yī)患雙方的病情溝通。

本研究仍存在不足之處。第一、內(nèi)部驗(yàn)證中,一致性指數(shù)為0.7,提示該預(yù)測模型仍有提升空間,納入更多的預(yù)測因子可能提高模型的穩(wěn)定性及預(yù)測精度;第二、MAFLD的診斷大多基于超聲篩查,超聲具有很高的中～重度脂肪肝檢出率,但對于對輕度肝脂肪的敏感性和特異性較低,本研究也沒有區(qū)分肝臟脂肪浸潤的嚴(yán)重程度對心腦血管事件發(fā)生的影響;第三、本研究病例來源于單中心,模型外延性如何需要進(jìn)一步驗(yàn)證,期待多中心的參與以及更大樣本的納入,以驗(yàn)證模型的預(yù)測精度。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。