劉應(yīng)紅,羅 波,張宗霞,許 婷

(1.成都上錦南府醫(yī)院消化內(nèi)科,四川 成都 611730;2.巴中市中心醫(yī)院消化中心,四川 巴中 636000)

幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori,HP)可以造成十二指腸及胃部的感染,從而導(dǎo)致慢性胃炎及消化性潰瘍(Peptic ulcer,PU)[1]。HP陽(yáng)性PU的主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹及反酸等,嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)出血甚至穿孔[2]。治療HP陽(yáng)性PU最重要的是根除HP,從而降低并發(fā)癥以及疾病的復(fù)發(fā)率[3]。臨床上常使用質(zhì)子泵抑制劑+兩種抗生素的三聯(lián)療法來(lái)治療HP陽(yáng)性PU,可有效改善患者消化道癥狀,促進(jìn)潰瘍的愈合[4]。鋁碳酸鎂是第三代抗酸劑,能夠中和胃酸,其抗酸作用迅速、溫和、持久,還可結(jié)合膽汁酸避免胃黏膜損傷[5]。因此本研究采用了鋁碳酸鎂聯(lián)合三聯(lián)療法治療HP陽(yáng)性PU患者,通過(guò)觀察其治療效果,來(lái)探究這種治療方案對(duì)HP根除率及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)/輔助性T細(xì)胞(Th17)平衡的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年6月至2021年6月來(lái)我院治療的147例HP陽(yáng)性PU患者,病例納入標(biāo)準(zhǔn):①符合消化性潰瘍?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)[6],出現(xiàn)中上腹痛、反酸,并經(jīng)過(guò)鏡檢于胃部或十二指腸處發(fā)現(xiàn)潰瘍;②14C-尿素呼氣試驗(yàn)結(jié)果顯示HP陽(yáng)性;③患者及其家屬對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往存在胃腸道手術(shù)史者;②合并消化道出血或胃重度異型增生者;③嚴(yán)重的重要器官功能障礙者;④對(duì)本研究中藥物過(guò)敏者;⑤存在凝血功能或免疫功能障礙者;⑥入組前1個(gè)月內(nèi)使用抗生素等藥物者;⑦無(wú)法配合治療或進(jìn)行隨訪者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組73例,治療組74例。治療組中男40例,女34例,年齡24～60歲,平均(40.79±8.23)歲,病程3～52個(gè)月,平均(25.87±6.13)個(gè)月;對(duì)照組中男37例,女36例,年齡23～58歲,平均(41.06±7.79)歲,病程5～48個(gè)月,平均(24.53±5.69)個(gè)月。兩組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組采取口服奧美拉唑(國(guó)藥準(zhǔn)字H19991118,規(guī)格20 mg/粒),1次/d,每次20 mg;阿莫西林(國(guó)藥準(zhǔn)字H46020131,規(guī)格0.25 g/粒),3次/d,每次0.5 g;克拉霉素(國(guó)藥準(zhǔn)字H20061104,規(guī)格0.5 g/片),2次/d,每次0.5 g,治療1個(gè)月。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用鋁碳酸鎂(國(guó)藥準(zhǔn)字H20193054,規(guī)格0.5 g/片)餐后1～2 h服用,3次/d,每次1.0 g,治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①兩組HP清除率和復(fù)發(fā)率:治療結(jié)束后分別于第6個(gè)月和第12個(gè)月,采用門(mén)診或電話方式隨訪,記錄患者HP清除率和復(fù)發(fā)率。②兩組Treg/Th17免疫平衡比較:治療前及治療1個(gè)月后,抽取空腹靜脈血3.0 ml,離心后取上清液于-20 ℃待檢,采用貝克曼EPICS-XL型流式細(xì)胞儀檢測(cè)Th17、Treg,并計(jì)算Treg/Th17比值。③兩組血清細(xì)胞因子變化情況比較:治療前及治療1個(gè)月后,采用ELISA法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-17(IL-17)、白細(xì)胞介素-25(IL-25)、α-防御素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)水平,試劑盒購(gòu)于賽默飛世爾公司,檢測(cè)過(guò)程按照說(shuō)明書(shū)步驟操作。④兩組胃腸激素水平比較:治療前及治療1個(gè)月后,采用放射免疫法檢測(cè)血漿中胃泌素(GAS)、胃動(dòng)素(MTL)、生長(zhǎng)抑素(SS)水平。⑤兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較:治療期間,記錄患者不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療后6、12 個(gè)月HP清除率和復(fù)發(fā)率比較 治療組治療后6、12 個(gè)月的HP清除率分別為68.92%和89.19%,顯著高于對(duì)照組患者的46.58%和68.49%(均P<0.05);治療后6、12 個(gè)月的復(fù)發(fā)率分別為14.86%和4.05%,顯著低于對(duì)照組患者的32.88%和17.81%(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療后6、12 個(gè)月HP清除率和復(fù)發(fā)率比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后Treg/Th17免疫平衡比較 治療1 個(gè)月后,兩組患者的Treg和Treg/Th17均顯著高于治療前(均P<0.05),且治療組患者的上述指標(biāo)升高更明顯(均P<0.05)。治療后兩組患者的Th17顯著低于治療前(均P<0.05),且治療組患者的Th17降低更明顯(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后Treg/Th17免疫平衡比較

2.3 兩組患者治療前后血清IL-17、IL-25、α-防御素及TGF-β1水平比較 治療1個(gè)月后,兩組患者IL-17、IL-25及TGF-β1水平均低于治療前(均P<0.05),且治療組低于對(duì)照組(均P<0.05)。兩組患者治療后的α-防御素水平高于治療前(P<0.05),且治療組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血清IL-17、IL-25、α-防御素及TGF-β1水平比較

續(xù) 表

2.4 兩組患者治療前后胃腸激素水平比較 治療1個(gè)月后,兩組GAS、MTL水平均低于治療前(均P<0.05),且治療組低于對(duì)照組(均P<0.05)。兩組患者治療后的SS水平高于治療前(P<0.05),且治療組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后胃腸激素水平比較(pg/ml)

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為9.18%、11.34%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討 論

HP是一種螺旋形態(tài)的微厭氧細(xì)菌,人群感染率較高,其黏附并定植在胃黏膜的表面,釋放毒力因子損傷胃黏膜,從而誘發(fā)生長(zhǎng)抑素和胃泌素的分泌,胃黏膜防御功能由于損傷而下降,無(wú)法抑制胃酸并加速胃排空,進(jìn)而導(dǎo)致了PU的發(fā)生[7]。因此,治療PU不僅要使?jié)冇?更重要的是根除HP從而降低疾病的復(fù)發(fā)率[8]。本研究將鋁碳酸鎂與三聯(lián)療法聯(lián)用,觀察HP的清除率和Treg/Th17平衡,以期為臨床治療提供參考。

本研究結(jié)果顯示,加用鋁碳酸鎂治療后6個(gè)月的HP清除率68.92%顯著高于使用三聯(lián)療法的46.58%,治療后12個(gè)月的HP清除率89.19%顯著高于使用三聯(lián)療法的68.49%;說(shuō)明隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),HP的清除率都在不斷增高,并且加用了鋁碳酸鎂的的患者療效更好。加用鋁碳酸鎂治療后6個(gè)月的復(fù)發(fā)率14.86%顯著低于使用三聯(lián)療法的32.88%,治療后12個(gè)月的復(fù)發(fā)率4.05%顯著低于使用三聯(lián)療法的17.81%,說(shuō)明隨著持續(xù)的用藥,該疾病的復(fù)發(fā)率逐漸降低,并且鋁碳酸鎂可有效降低其復(fù)發(fā)率。奧美拉唑作為質(zhì)子泵抑制劑能有效干擾HP的生成環(huán)境,并具有強(qiáng)大的抑制胃酸的作用[9]?？死顾鼐哂心退崮退幍奶攸c(diǎn),阿莫西林能阻斷HP合成細(xì)胞壁的途徑,阻斷肽糖的生成[10]。而鋁碳酸鎂具有中和胃酸、保護(hù)胃黏膜的效果,改變了胃環(huán)境,使得抗生素充分發(fā)揮其生物效應(yīng),因而三聯(lián)療法及鋁碳酸鎂聯(lián)合作用有效發(fā)揮抑酸殺菌的效果,促進(jìn)潰瘍愈合,清除HP效果更佳,并更有效避免其復(fù)發(fā)[11]。

T淋巴細(xì)胞分為輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)與Treg,人體內(nèi)Treg和Th17在正常狀態(tài)下相互抑制,保持著動(dòng)態(tài)平衡,以維持免疫內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定;當(dāng)HP感染人體后,會(huì)激活Th17免疫應(yīng)答,使CD4+T淋巴細(xì)胞分化為T(mén)h17,導(dǎo)致Treg/Th17免疫失衡,而Th17會(huì)分泌大量IL-17,加劇機(jī)體的炎性反應(yīng),影響疾病進(jìn)展[12]。IL-25能夠活化Th2分泌更多的趨化因子以及細(xì)胞,與PU的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的聯(lián)系[13]。α-防御素是一類小分子抗菌肽,通過(guò)激活T細(xì)胞誘發(fā)特異性免疫應(yīng)答,有研究顯示,其參與HP陽(yáng)性PU炎性反應(yīng)[14]。TGF-β1是一種細(xì)胞生長(zhǎng)抑制因子,分子量為25 kD,可反映機(jī)體炎癥程度,HP感染可誘導(dǎo)胃黏膜細(xì)胞分泌TGF-β1,影響胃黏膜的局部免疫[15]。本研究治療后,治療組的Treg、Treg/Th17及α-防御素水平高于對(duì)照組,Th17、IL-17、IL-25及TGF-β1水平低于對(duì)照組,提示鋁碳酸鎂調(diào)節(jié)Treg/Th17免疫平衡,改善炎癥水平。分析是由于,鋁碳酸鎂具有獨(dú)特網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),與三聯(lián)療法聯(lián)合確?？死顾丶鞍⒛髁帜軌虬l(fā)揮強(qiáng)效抑菌、殺菌效果,有效清除HP后,使α-防御素水平升高,降低炎癥水平,促進(jìn)Treg/Th17平衡恢復(fù),改善機(jī)體免疫功能,保證機(jī)體內(nèi)循環(huán)的穩(wěn)定,進(jìn)而使?jié)冇?病情逐漸緩解[16-17]。

研究表明GAS、MTL、SS與促進(jìn)潰瘍愈合有一定關(guān)系,GAS能刺激胃壁細(xì)胞產(chǎn)生胃酸,MTL能增加下食管括約肌壓力,SS能抑制胃酸及胃蛋白酶原產(chǎn)生;當(dāng)發(fā)生HP感染時(shí)機(jī)體GAS、MTL水平升高,胃腸激素分泌失衡[18-19]。本研究結(jié)果顯示,加用鋁碳酸鎂治療后的患者GAS、MTL低于使用三聯(lián)療法治療的患者,SS水平顯著高于使用三聯(lián)療法治療的患者,提示聯(lián)用鋁碳酸鎂可有效糾正患者胃腸激素分泌紊亂情況。分析是由于鋁碳酸鎂能夠吸附并結(jié)合胃蛋白酶,從而抑制其活性,維持胃內(nèi)pH值為3～5;同時(shí)還可結(jié)合膽汁酸,避免胃黏膜受損,與三聯(lián)療法聯(lián)用有效改善胃腸激素水平[20]。此外,兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較為接近,說(shuō)明鋁碳酸鎂的安全性高。本研究創(chuàng)新性采用鋁碳酸鎂聯(lián)合三聯(lián)療法治療HP陽(yáng)性PU患者具有較好的療效,能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能及胃黏膜防御功能,降低炎癥因子水平。當(dāng)然本研究也存在一定的不足,本研究為單中心研究,納入患者樣本量較少,所得結(jié)論可能存在一定偏頗,后續(xù)將聯(lián)合多中心,擴(kuò)大樣本納入量,進(jìn)行深入研究。

綜上所述,鋁碳酸鎂聯(lián)合三聯(lián)療法治療HP陽(yáng)性PU可有效緩解機(jī)體內(nèi)的炎性反應(yīng),并調(diào)節(jié)Treg/Th17免疫平衡,從而提高HP清除率、降低疾病的復(fù)發(fā)率,且安全性高。