張 寧,張慶華,靳二冬,李 凱,高 雯

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)為臨床多發(fā)心血管疾病,受人口老齡化形勢加劇、生活習慣改變及膳食結構轉變等諸多因素影響,其發(fā)病率持續(xù)增高,對人們生命健康威脅極大[1-3]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)為當前臨床治療AMI的重要措施,可促使血液及時有效灌注受損心肌,但缺血心肌再灌注時可能會引發(fā)再灌注心律失常、心肌舒縮功能減退及無復流,影響疾病轉歸[4-6],因此,應在AMI病人PCI治療期間給予有效干預。替羅非班在AMI治療中較常用,其為血小板膜糖蛋白受體拮抗劑,可迅速阻斷血小板聚集最后通路,抑制血小板聚集,以此達到抗血栓功效,對PCI術中與術后血栓負荷、遠端微循環(huán)栓塞等均具有一定作用[7-8]。法舒地爾在心血管疾病中也具有重要作用,其屬新型Rho激酶抑制劑,可抑制冠狀動脈痙攣,對心肌予以保護,抑制缺血心肌細胞凋亡[9-10]。本研究擬選取于我院接受PCI治療的AMI病人206例,分組探討替羅非班結合法舒地爾應用價值。現(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年6月于我院接受PCI治療的AMI病人206例,以隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組,各103例。2組性別、年齡、梗死部位、體質量指數(shù)(BMI)、吸煙史、基礎疾病、心功能Killip分級等一般資料差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性(見表1)。

納入標準:(1)符合《急性心肌梗死中西醫(yī)結合診療專家共識》[11]中AMI診斷標準,并經(jīng)心電圖等檢查確診;(2)均采取PCI治療;(3)首次發(fā)病;(4)年齡<80歲;(5)心功能Killip分級為Ⅰ～Ⅱ級;(6)知曉本研究,簽署同意書。排除標準:(1)發(fā)病后至PCI治療間隔>12 h;(2)存在低血壓、心源性休克;(3)合并腎肝等臟器器質性病變;(4)過敏體質;(5)對研究擬采用藥物具有過敏史;(6)合并活動性出血及其他血液系統(tǒng)病變;(7)合并風濕性心臟病、心肌病。

1.2 方法 治療期間對照組使用替羅非班(沈陽新馬藥業(yè)有限公司,國藥準字H20153199),急診PCI時于10 min內(nèi)緩慢靜脈推注10 μg/kg替羅非班,隨后經(jīng)微量泵以0.075 μg·kg-1·min-1速率持續(xù)泵入替羅非班至術后36 h。觀察組在對照組基礎上使用法舒地爾(成都倍特藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20123204),術前20 min靜脈滴注法舒地爾30 mg +0.9%氯化鈉溶液150 mL,PCI術后以同等劑量使用法舒地爾治療7 d。

表1 2組一般資料比較

1.3 觀察指標 統(tǒng)計2組術后即刻心肌梗死溶栓試驗(TIMI)分級、心肌灌注分級(TMPG),TIMI血流分級:完全灌注,對比劑于冠狀動脈中快速充盈排空為3級;部分灌注,對比劑可充盈冠狀動脈遠端,但對比劑向前充盈與排空慢于正常冠狀動脈為2級;僅少量對比劑可通過閉塞部位,血管遠端隱約顯影,血管床不完全充盈為1級;無灌注為0級;TMPG分級:造影劑正常進出微血管為3級;造影劑進出微血管均存在延遲為2級;造影劑緩慢灌注,但無法從微血管排空為1級;心肌組織無灌注為0級[12]。統(tǒng)計2組術前、術后3 d、術后7 d凝血纖溶指標[凝血酶時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)]水平,抽取血液樣本4 mL,經(jīng)CellQuest軟件分析。統(tǒng)計2組術前、術后3 d、術后7 d炎癥反應指標[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、超敏-C反應蛋白(hs-CRP)]水平,抽取空腹靜脈血4 mL,離心取上清液,置于-20 ℃環(huán)境中儲存待檢,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清指標水平,試劑盒購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司。統(tǒng)計2組術前、術后7 d超聲心動圖參數(shù)[左心室射血分數(shù)(LVEF)、心臟指數(shù)(CI)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)]水平,經(jīng)美國GE公司VIVID S6型彩色超聲診斷儀進行檢測。統(tǒng)計2組不良反應發(fā)生率。統(tǒng)計2組術后3個月主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用兩獨立樣本t檢驗、配對t檢驗和χ2檢驗。

2 結果

2.1 2組心肌灌注情況比較 觀察組術后即刻TIMI分級3級率與TMPG分級3級率均較對照組高(P<0.01)(見表2)。

表2 2組術后即刻心肌灌注情況比較[n;百分率(%)]

2.2 2組凝血纖溶指標比較 2組術前PT、APTT、FIB、PAI-1水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);2組術后3 d、7 d的PT、APTT水平均較本組術前提高,FIB、PAI-1水平均較本組術前降低(P<0.05);觀察組術后3 d、7 d的PT、APTT水平均高于對照組,FIB、PAI-1水平均低于對照組(P<0.01)(見表3)。

2.3 2組血清炎癥反應指標比較 2組術前血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);2組術后3 d、7 d血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均較本組術前降低(P<0.05);觀察組術后3 d、7 d血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均低于對照組(P<0.01)(見表4)。

2.4 超聲心動圖參數(shù) 2組術前LVEF、CI、LVEDD、LVESD水平組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 2組術后7 d的LVEF、CI水平均較本組術前提高,LVEDD、LVESD水平均較本組術前降低(P<0.05);觀察組術后7 d的LVEF、CI水平均高于對照組,LVEDD、LVESD水平均低于對照組(P<0.01)(見表5)。

2.5 2組不良反應比較 治療期間,觀察組發(fā)生皮疹1例、惡心1例、頭痛2例、發(fā)熱2例、出血6例,對照組惡心2例、頭痛2例、發(fā)熱1例、出血4例,2組不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.48,P>0.05)。

表3 2組術前后凝血纖溶指標水平比較

表4 2組術前后血清炎癥反應指標水平比較

2.6 2組MACE發(fā)生情況比較 經(jīng)隨訪,無病例脫落,觀察組術后3個月心源性死亡2例,再發(fā)非致死性心肌梗死5例,心力衰竭再住院3例;對照組心源性死亡3例,再發(fā)非致死性心肌梗死12例,心力衰竭再住院6例;觀察組MACE總發(fā)生率低于對照組(χ2=4.60,P<0.05)。

表5 2組術前后點超聲心動圖參數(shù)水平比較

3 討論

AMI為冠狀動脈不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂基礎上繼發(fā)血栓形成致使冠狀動脈血管閉塞,疾病治療重點在于抗血栓、抗心肌缺血,PCI為當前臨床治療AMI的重要措施,但術后血流灌注不佳,對疾病轉歸產(chǎn)生了極大影響[13-15]。因此,AMI病人PCI治療期間采取何種措施以改善術后心肌組織灌注仍是研究熱點。

針對心肌組織灌注不佳和冠狀動脈無復流現(xiàn)象的發(fā)病機制,臨床多是通過山莨菪堿、硝普鈉、腺苷及替羅非班實施冠狀動脈內(nèi)防治,其中替羅非班應用廣泛,其屬新型血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑,具備較強抗血小板聚集功效,可快速、有效拮抗血小板微血栓發(fā)生機制,為預防冠狀動脈無復流的重要藥物,但其缺乏解除冠狀動脈微血管痙攣等功效,且難以有效改善心肌組織灌注,整體效果不佳[16-18]。而法舒地爾為新型Rho激酶抑制劑,冠狀動脈粥樣硬化進程中Rho/Rho激酶被過度激活,參與炎性因子釋放、內(nèi)皮細胞損傷等冠狀動脈粥樣硬化形成的病理進程,而法舒地爾能通過抑制Rho激酶阻斷細胞凋亡,以此保護心肌細胞[19-21]。為進一步改善AMI整體治療效果,本研究嘗試聯(lián)合替羅非班及法舒地爾,結果表明,治療后觀察組TIMI與TMPG分級高于對照組、心功能相關超聲參數(shù)指標優(yōu)于對照組,且凝血纖溶狀態(tài)相關指標水平優(yōu)于對照組,不良反應發(fā)生率與對照組差異無統(tǒng)計學意義,表明替羅非班及法舒地爾聯(lián)合治療方案在改善AMI病人PCI術后心肌灌注分級方面具有顯著優(yōu)勢,利于恢復病人心功能,調(diào)節(jié)凝血纖溶狀態(tài),且不良反應發(fā)生率與單藥治療的對照組無明顯差異,安全性較高。AMI發(fā)病后,心肌內(nèi)Rho蛋白/ROCK通路蛋白表達及調(diào)控可影響心肌缺血再灌注損傷,且和氧化應激、白細胞嵌塞、鈣離子超載及中性粒細胞浸潤、無復流等關系密切,Rho蛋白為Ras家族蛋白重要成員,Rho激酶和AMI發(fā)病后平滑肌收縮、心肌細胞凋亡等具有密切相關性,ROCK活性過高、表達過度可致使心肌細胞大量凋亡,而法舒地爾為高效Rho激酶抑制劑,可增強蛋白輕鏈磷酸酶活性,降低鈣敏感效應,以此保護心肌、擴張血管、預防缺血再灌注損傷、改善組織微循環(huán)[22-23]。同時,法舒地爾還可有效下調(diào)血清炎性因子表達水平,保護神經(jīng)功能,改善血流動力學狀態(tài),且還能在一定程度上緩解脂質與膽固醇于血管內(nèi)膜下沉,抑制動脈粥樣硬化[24-25]。

此外,AMI發(fā)病后TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎性因子含量異常增高,其中hs-CRP為炎癥急性時相反應蛋白,正常生理狀態(tài)下其血清水平較低,但若發(fā)生損傷、感染等則會異常增高;TNF-α屬重要致炎因子,可對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生直接損傷,促使血小板激活,抑制抗凝血酶作用,加快支架中血栓形成,并可作為炎癥調(diào)節(jié)因子,誘導多種類型生長因子分泌,促使血管平滑肌向內(nèi)皮增殖、遷移,致使內(nèi)皮細胞增生過度,且和支架內(nèi)再狹窄發(fā)生具有顯著相關性,同時,TNF-α還可對心肌細胞產(chǎn)生損傷,影響心肌收縮力及PCI術后心功能康復;而IL-6屬炎癥啟動因子,具備多重生物學功能,可引發(fā)、加劇炎性反應,對心功能產(chǎn)生損傷,影響疾病轉歸[26]。本研究結果表明,觀察組術后3 d、7 d血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均低于對照組,進一步證實替羅非班與法舒地爾在AMI病人中具有較高應用價值,利于下調(diào)其血清炎性因子含量,減輕機體炎性反應程度。其原因主要在于法舒地爾可調(diào)節(jié)心肌能量代謝,抑制心肌細胞中鈣離子超載,減輕組織細胞內(nèi)脂肪酸過度氧化,減少超氧陰離子生成和黃嘌呤沉積,減輕體內(nèi)炎性反應、氧化應激反應程度,以此改善心功能,抑制心肌重構,保證疾病良好康復轉歸。另由本研究結果還顯示,觀察組MACE發(fā)生率低于對照組,表明AMI病人PCI術治療期間聯(lián)合應用替羅非班及法舒地爾還有利于降低MACE發(fā)生風險,對改善病人預后具有重要意義。

綜上所述,替羅非班及法舒地爾聯(lián)合治療方案可調(diào)節(jié)AMI病人PCI術后凝血纖溶狀態(tài)及炎性反應程度,改善心功能,恢復血流灌注,降低MACE發(fā)生率,改善預后,且不會增加不良反應發(fā)生風險,安全性較高。