謝瓊妮（Xie Qiongni），韋敏（Wei Min），劉琴（Liu Qin），謝春紅（Xie Chunhong），韓秋麗（Han Qiuli），潘秋燕（Pan Qiuyan），楊建青（Yang Jianqing），黃錦雄（Huang Jinxiong）?

1．柳州市人民醫(yī)院血液內科，柳州 545006；2．柳州市人民醫(yī)院放射科，柳州 545006；3．柳州市人民醫(yī)院輸血科，柳州 545006；4．柳州市人民醫(yī)院肝膽外科，柳州 545006；

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是一種常見、多發(fā)病，臨床表現無特異性，容易出現漏診或誤診，病死率高。 此外，PE 可由多種原因引起，查找與治療導致PE 的原發(fā)疾病，做好PE 的早期診斷、鑒別診斷和尋找病因，對降低PE 的病死率和改善遠期預后有重要意義。

地中海貧血（thalassaemia，TM）是由于珠蛋白基因異常，導致珠蛋白鏈比例失衡，引起血紅蛋白合成不足和過剩的珠蛋白鏈在紅細胞內聚集成不穩(wěn)定產物的遺傳性貧血性疾病。 臨床表現為小細胞低色素性貧血、無效紅細胞生成及溶血。 α 地中海貧血為α 珠蛋白基因缺失或點突變引起，?α4．2和?α3．7是最常見的α 地中海貧血基因型［1］。 輸血依賴型地中海貧血產生不規(guī)則抗體風險較高，導致交叉配血不合，影響輸紅細胞療效及安全性。 因此，對這類患者進行不規(guī)則抗體篩查尤為重要。 本文對1 例α 地中海貧血左肺上葉肺動脈內異物致肺栓塞合并交叉配血不合急性免疫性溶血臨床案例進行分析，并復習文獻，旨在加深對PE 病因診斷重要性的認識，以及總結交叉配血不合急性免疫性溶血的地貧患者治療經驗，以期提高PE 病因診斷水平及地中海貧血患者因交叉配血不合導致急性免疫性溶血的治療水平。 本研究經過醫(yī)院倫理委員會批準通過［倫理審批號：2023（KY?E?01）］，患者知情并同意該病案以個案報道的形式發(fā)表。

1 病例資料

患者男，36 歲，漢族，因“咳嗽伴痰中帶血10天”于2022 年8 月14 日首次入院。 患者于2022 年8 月初出現咳嗽，陣發(fā)性，伴痰中帶血，色鮮紅，無胸痛、呼吸困難，無低熱、盜汗、消瘦等。 既往史：7 歲時診斷地中海貧血，多次輸血，平均3 月輸紅細胞1次，每次1～2 U，病情均好轉。 查體：貧血貌，雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音，肝肋下未觸及，巨脾：Ⅰ線：8 cm，Ⅱ線：9 cm，Ⅲ線：－1 cm。 實驗室檢查：血常規(guī)：WBC 6．88×109／L，Hb 75 g／L，PLT 292×109／L，呈小細胞低色素性貧血；血型鑒定：O 型Rh（D）陽性；CRP：6．76 mg／L；葡萄糖?6?磷酸脫氫酶活性：227 IU；血清鐵蛋白：2 547 ng／mL；T?SPOT：陽性；地中海貧血基因篩查：α 型地中海貧血（??／?α4．2）。 輔助檢查： CT肺動脈造影（ computed tomography pulmonary angiography，CTPA）：左肺動脈干肺栓塞，左側支氣管動脈顯示（1 支），左肺上葉尖后段炎癥性病變。 診斷：①支氣管動脈畸形并咯血；②肺動脈血栓栓塞癥（低危組）；③繼發(fā)性肺結核；④α 型地中海貧血（HbH 病基因型：??／?α4．2）；⑤G?6?PD 缺乏。2022 年8 月17 日起反復發(fā)熱，體溫最高39．9 ℃，8 月22 日復查Hb 55 g／L，于8 月23 日及26 日分別輸注O 型Rh（D）陽性去白紅細胞1．5 U，復查Hb 升至63 g／L。 住院期間接受了抗結核、低分子量肝素鈣抗凝治療，病情好轉后出院。

2022 年9 月10 日患者因“咯血6 小時”再次入院，量約150 mL，伴發(fā)熱，體溫37．6 ℃，查血常規(guī)：WBC 7．03×109／L，Hb 51 g／L，PLT 168×109／L。CRP：16．60 mg／L。 胸部CT：左肺上葉尖后段感染；左肺上葉肺動脈走行區(qū)細條狀稍高密度影，異物待排（圖1）。 患者咯血癥狀無改善，未見明確肺結核診斷依據，停用抗結核治療。 患者經哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、亞胺培南西司他丁鈉聯(lián)合伏立康唑抗細菌及真菌感染，低分子肝素鈣抗凝，葉酸及維生素B12 片補充造血原料，治療效果差。 為明確咯血原因及肺部病變性質，患者有手術適應證，但血紅蛋白進行性下降，無手術條件。 為提升血紅蛋白，為手術創(chuàng)造條件，于9 月11 日及12 日分別輸注O 型Rh（D）陽性去白紅細胞2 U，復查Hb 升至58 g／L。9 月14 日患者解濃茶樣尿，伴乏力，重度貧血貌、皮膚鞏膜輕度黃染，Hb 下降至54 g／L，提示存在急性血管內溶血，于9 月15 日凌晨輸注O 型Rh（D）陽性洗滌紅細胞2 U，輸血結束后3 h 患者出現寒戰(zhàn)、高熱，體溫39 ℃，伴咯血，予堿化尿液、加強抗感染、補充造血原料，并于9 月18 日起使用甲潑尼龍40 mg，每日一次治療。 9 月19 日患者乏力加重、呼吸急促，尿色加深，復查Hb 27 g／L，Hct 9．9%；TBIL 26．2 μmol／L；DBIL 8．4 μmol／L；IBIL 17．8 μmol／L；LDH 571．6 U／L；血漿游離血紅蛋白：117．52 mg／L；血清結合珠蛋白：0．02 g／L；直接抗人球蛋白試驗陽性，抗體篩查試驗陽性；尿常規(guī)：尿膽紅素1＋，尿膽原：70 μmol／L。 提示為免疫性血管內溶血，洗滌紅細胞輸注無效，存在溶血危象，緊急聯(lián)系輸血科進行配血，發(fā)現交叉配血不合。 結合血漿不規(guī)則抗體鑒定結果，初步考慮該患者存在Ec 抗體及其他尚未明確的不規(guī)則抗體。 因病情危重，輸注洗滌紅細胞后溶血加重，血紅蛋白下降，甲潑尼龍治療效果差，患者無經濟條件使用利妥昔單抗，立即予以血漿置換治療共3 次（置換血漿量40 mL·kg?1·次?1，置換液為新鮮冰凍血漿及冰凍血漿），同時啟動《特殊情況緊急搶救輸血推薦方案》［2］，并對該患者進一步進行血清學檢測，確定其Rh 血型為CCDee，Kidd 血型JK（a?b＋），血清鑒定出抗?Ec 及抗?Jka不規(guī)則抗體（廣西壯族自治區(qū)血液中心完成），給予O 型Rh（D）陽性且Ec 及Jka抗原陰性洗滌紅細胞共7 U（分別于9 月21 日、22 日、24 日輸注）。 1 周后患者肺部感染得到控制，復查血紅蛋白穩(wěn)步提升（圖2），紅細胞輸注有效，血清膽紅素降至正常，無遲發(fā)性溶血反應，病情好轉。

圖2 血紅蛋白濃度變化趨勢圖

2022 年10 月9 日復查Hb 99 g／L，DAT 弱陽性，抗體篩查試驗陽性。 CTPA：左肺動脈肺栓塞栓子較前增大；左肺上葉尖后段感染較前吸收；左肺上葉肺動脈走行區(qū)細條狀稍高密度影，伴遠端新見積氣，異物待排。 經多學科會診，認為：在充分抗凝治療之后，左肺栓子增大，內科治療效果差，需手術治療，10 月20 日全麻下行胸腔鏡左肺動脈異物取出術，術中于左肺動脈內見一根牙簽，長約5．5 cm（圖3）。 患者圍手術期無需依賴輸血。 術后血紅蛋白穩(wěn)定在73 g／L 以上，癥狀持續(xù)改善，脾臟較前縮小，左肋下4．5 cm 指可觸及。 患者病情好轉，激素逐漸減量，并于11 月1 日停用甲潑尼龍。 密切隨訪患者無不適主訴，12 月7 日血紅蛋白恢復至90 g／L，疾病獲得良好轉歸。

圖3 經胸腔鏡下完整取出的異物

2 討論

肺栓塞是由內源性或外源性栓子堵塞肺動脈或其分支引起的肺循環(huán)障礙，其發(fā)病率為0．05% ～0．2%，易漏診及誤診，死亡率占10%～30%，是心血管疾病死亡的第三大常見原因［3?4］。 明確PE 病因，有助于預防PE 復發(fā)，改善患者預后。 CTPA 是目前診斷PE 的金標準，影像學主要表現為肺動脈干增大、充盈缺損，需注意與偽影、急性非血栓性PE 如脂肪栓塞、氣體栓塞、大動脈炎相鑒別［5］。 回顧分析本臨床案例，該患者排除下肢深靜脈血栓形成，近3 月無外傷史及手術史，CTPA 提示左上肺動脈血栓栓塞，多次復查影像學均提示左上肺動脈走行區(qū)稍高密度影，高度懷疑異物。 后經手術證實肺內異物為1 根長約5．5 cm 牙簽。 組織病理學回報未見真菌及結核分枝桿菌感染依據。 患者咯血、發(fā)熱、肺栓塞癥狀系左上肺動脈內異物所致，當去除異物之后，疾病痊愈，由此可見病因診斷的重要性。 患者無異物吸入史，1 年前有醉酒后外傷史，前胸壁受到不明物質劇烈撞擊。 結合胸部影像資料及術中所見，推測牙簽在劇烈撞擊過程中穿透胸壁刺穿肺動脈，導致肺部感染及肺動脈血栓栓塞，臨床表現為反復咳嗽、咯血，易誤診為肺結核、肺惡性腫瘤。 關于地中海貧血患者伴肺動脈內異物致肺栓塞的臨床病例在國內外文獻中少有報道。 因此，在臨床上遇到反復咯血患者，需要仔細地詢問病史，并進行全面的體格檢查，尤其是治療效果差者，且病因不明者可考慮外科手術治療，盡早明確診斷。 本例患者在內科綜合治療基礎上，采用微創(chuàng)手術的方式，在胸腔鏡下徹底清除異物、取血栓及切除病變肺段，減少患者創(chuàng)傷，避免了遠期并發(fā)癥的發(fā)生，獲得良好轉歸。

地中海貧血患者，尤其是輸血依賴型，反復輸注紅細胞，產生不規(guī)則抗體的風險較高［6?7］。 不規(guī)則抗體是一種由多次輸血或妊娠引起的血清特異性抗體，又稱意外抗體，指除ABO 血型系統(tǒng)抗?A 和抗?B以外的其他紅細胞血型系統(tǒng)抗體，是引起疑難配血、溶血性輸血反應及新生兒溶血的主要因素。 不規(guī)則抗體分為IgG 和IgM 類，IgG 類能夠引起輸血不良反應，在臨床輸血中有重要意義。 Rh 血型系統(tǒng)是除ABO 血型以外的一個最為復雜和重要的紅細胞血型系統(tǒng)，按免疫原性強弱順序由強到弱分為D、E、C、c、e，其中E 抗原的抗原性僅次于D 抗原。 中國人群中不規(guī)則抗體檢出率約為0．2%，其中Rh 血型系統(tǒng)的抗?E 抗體檢出率較高，我國漢族人群中E 抗原陽性率約占53%［8］。 抗?Ec 是常見的Rh 血型系統(tǒng)復合抗體，約占7．6%［9］，在臨床輸血工作中檢出抗?E 往往需進一步確定是否合并抗?c。 本例血清中抗?E 和抗?c 作為復合體存在。 一項納入102 名孕婦的回顧性隊列研究指出，抗?c 可導致輕到中度的新生兒溶血性疾病，抗?E 通常也與輕至中度溶血性疾病有關，且預后良好，而抗?Ec 復合抗體則與嚴重的胎兒或新生兒不良結局相關，包括流產、胎兒宮內死亡或圍產期死亡［10］。 Kidd 屬于一種稀有血型，主要由Jka和Jkb2 個抗原組成。 Kidd 血型抗原免疫原性較弱，抗體檢出率較Rh 系統(tǒng)抗體低。 Jka抗體絕大部分為IgG 類抗體，在血清中極不穩(wěn)定，長期不受抗原刺激時抗體消失迅速，常容易漏檢，再次接受抗原陽性紅細胞會迅速產生記憶性抗體，抗體效價劇增，并激活補體引起溶血反應［11］。 本例患者含有抗?Ec 及抗?Jka抗體，血清中同時存在2 個血型系統(tǒng)的不規(guī)則抗體。 我們對近年來報道的血液病患者伴不規(guī)則抗體致紅細胞輸注無效相關文獻進行復習，總結患者的不規(guī)則抗體檢出情況及輸血相關臨床特征（表1）［7，9?15］。 共納入7 篇文獻，7 位患者平均年齡52．9 歲，既往均有輸血史，多次輸血無效。 對上述患者進行抗體特異性鑒定，篩選相應抗原陰性且配血相合的紅細胞進行輸注，無不良反應，均獲得較好療效。 因此，對于需要反復輸血的患者，產生不規(guī)則抗體風險增加，輸血前需進行不規(guī)則抗體鑒定并明確抗體性質，選擇相應抗原陰性且交叉配血相合的紅細胞進行輸注，是紅細胞輸注安全有效的保障。臨床輸血工作中已將供受者ABO 及RhD 血型抗原列為輸血前常規(guī)檢測項目，尚未將RhE、C、c、e、Jka等其他稀有血型抗原列入常規(guī)檢測范圍，ABO 及Rh 抗原以外的其他抗原非同型輸注會刺激機體產生不規(guī)則抗體，再次輸血容易引起交叉配血不合及嚴重溶血反應。 對于需多次輸血、抗體篩查陽性患者，除ABO 及RhD 同型相容性輸注外，輸血前應注意檢測稀有血型抗原及鑒定不規(guī)則抗體，選擇ABO、Rh 及其他重要血型相同的多份同型血液進行交叉配血，選擇“最小不相容性”即交叉配血反應最弱的血液進行輸注［16］。

表1 血液病患者伴不規(guī)則抗體致紅細胞輸注無效相關文獻分析

本例患者因嚴重貧血、出現缺氧癥狀、交叉配血不合，而進行緊急輸注紅細胞搶救。 參照《交叉配血不合或／和抗體篩查陽性患者緊急搶救輸血推薦方案》［2］，輸血科篩選了與患者ABO、Rh 同型即Ec、Jka抗原陰性，且交叉配血陰性的供者紅細胞進行輸注。 輸血后進行監(jiān)測及療效評價，紅細胞輸注安全有效，但療效維持時間約1 月余，溶血性貧血再次加重。 究其原因為異物導致PE、肺部感染誘因仍然存在，此外，該患者體內存在不規(guī)則抗體等，導致激素療效差。 對于激素治療效果差的嚴重免疫性溶血性貧血患者，利妥昔單抗可靶向清除產生自身抗體的B 淋巴細胞，作為二線治療藥物，目前逐漸被應用于難治性自身免疫性溶血性貧血［17］。 自身免疫性溶血性貧血采用治療性血漿置換（therapeutic plasma exchange，TPE）相關文獻多為病例報告或單中心回顧性研究，證據等級低；美國單采協(xié)會（the American Society for Apheresis，ASFA）指南指出：TPE 對具有自身抗體的嚴重自身免疫性溶血性貧血患者作為Ⅲ類適應癥2C 級推薦，即治療此類疾病TPE 循證醫(yī)學證據不足，最佳治療決策需個體化［18］。 由于該患者因經濟困難原因未選擇使用利妥昔單抗，而采用TPE。 文獻報道TPE 可有效清除血漿中包括引起溶血的免疫復合物、自身抗體等多種致病物質，降低對紅細胞的破壞，對于激素聯(lián)合人免疫球蛋白及利妥昔單抗治療無反應的自身免疫性溶血性貧血患者，在加用TPE 后取得了很好的療效，且起效迅速，為免疫抑制劑起效或下一步治療贏得時間［19?20］。 TPE聯(lián)合紅細胞輸注，其療效也明顯優(yōu)于去白紅細胞懸液及洗滌紅細胞輸注，且不良反應無明顯增加，因此，TPE 可作為重癥免疫性溶血搶救措施，特別是激素治療無效時，可盡早啟用TPE［21?22］。 該病例連續(xù)進行3 次TPE 聯(lián)合輸注交叉配血反應最弱的紅細胞后，改善了貧血，為手術創(chuàng)造了條件。

綜上所述，在臨床遇到地中海貧血出現交叉配血不合急性免疫性溶血的患者，需要仔細地詢問病史，并進行全面的體格檢查，尋找誘發(fā)／加重溶血的病因，并及時予以去除；對于糖皮質激素、輸紅細胞療效差者，及時啟動TPE 或聯(lián)合使用利妥昔單抗，對改善患者預后有重要意義。

作者貢獻聲明謝瓊妮、黃錦雄負責撰寫文章；韋敏、劉琴、謝春紅負責收集、分析并整理病例數據；韓秋麗、潘秋燕、楊建青負責病例會診分析、指導文章修改；黃錦雄負責修改文章和指導，所有作者均同意文章發(fā)表

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突

致謝感謝柳州市人民醫(yī)院血液內科班春梅、楊飛燕提供病例數據、呼吸與危重癥醫(yī)學科覃雪軍、胸外科黃維佳、曹健斌、輸血科李麗敏提供病例會診分析意見