王凈 胡春蘭 于慧智 李小杉 許波 黃東曉 胡春曉 陳靜瑜

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種原因不明的進行性間質性肺病，好發(fā)于中老年人，其特征為肺部不明原因的進行性纖維化，最終繼發(fā)呼吸衰竭[1-4]。肺移植是目前唯一可以改善IPF 患者生存率的治療方式[5-6]。自2005年美國肺源分配評分（lung allocation score，LAS）實施以來，肺纖維化已成為美國肺移植最主要的原發(fā)病，占所有病種的一半以上[7]。中國器官移植發(fā)展報告數(shù)據(jù)顯示，2021年在中國開展的775 例肺移植手術中，IPF 占35.2%，已成為中國肺移植最主要的原發(fā)病[8]。中國近年來肺移植手術數(shù)量不斷增長，但供肺的數(shù)量無法滿足肺移植手術的需求[9-12]。目前解決供肺問題的方案主要包括改進器官分配策略（如LAS 系統(tǒng)）、使用體外肺灌注修復邊緣供肺以及使用來自擴展標準的供肺等[13-16]。目前供者年齡對肺移植術后移植物存活率的影響尚存在爭議，供者年齡超過國際傳統(tǒng)納入范圍（＜50 歲）是否會對肺移植預后產生影響在各項研究中看法不一[13-18]，并且國內外尚未有關于供者年齡與IPF 受者生存預后關系的研究。本研究通過回顧性分析接受肺移植手術的IPF 受者的臨床資料，探討供者年齡對IPF 患者肺移植術后短期生存結局的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院2017年1月至2021年4月期間進行肺移植手術的284 例IPF 患者的臨床資料，納入標準：符合2018年IPF 診治指南的診斷標準[19]。排除標準：（1）二次肺移植；（2）受者年齡＜18 歲；（3）重要隨訪資料缺失；（4）多器官聯(lián)合移植。根據(jù)納入標準和排除標準，排除了二次移植5 例、受者年齡＜18 歲1 例、重要隨訪資料缺失43 例，最終納入235 例病例進行回顧性隊列研究。供者資料來源于中國人體器官分配與共享計算機系統(tǒng)，受者術前和手術臨床資料來源于本院電子病歷系統(tǒng)。

供者年齡40（29，48）歲，男180 例，女55 例。受者年齡61（54，66）歲，男196 例，女39 例。本研究遵循南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院科研倫理委員會所制定的倫理學標準（批準號：KS202069）。

1.2 研究內容

收集供者基本信息，包括性別、年齡、體質量指數(shù)（body mass index，BMI）、機械通氣時間、氧合指數(shù)、供肺冷缺血時間等；受者信息包括性別、年齡、BMI、術前高血壓病史、術前糖尿病史、術前LAS、術前氧合指數(shù)、術前血清肌酐、術前估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、術前肺動脈收縮壓、術前肺動脈平均壓、術前氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）等，手術信息包括移植方式、體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）轉流方式、手術時間、術中液體出入情況等。

本研究的主要結局指標為受者術后1年生存情況，次要結局指標為受者術后30、90、180 d 生存情況。所有受者術后每3 個月于門診隨訪，隨訪時間截止至2022年5月。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 和R 4.0.2 軟件進行統(tǒng)計學分析，符合或近似正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示；不符合正態(tài)分布或嚴重偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示；計數(shù)資料以率表示。

將供者年齡和其他收集的協(xié)變量納入單因素Cox回歸模型，分析與IPF 患者肺移植術后1年生存率相關的變量（P＜0.1）。將供者年齡和協(xié)變量進行等比例風險（proportional hazard，PH）判定，滿足PH 假定的變量納入多因素Cox 回歸模型，分別分析供者年齡與IPF 患者肺移植術后30、90、180 d 和1年生存率的關系；不滿足PH 假定的變量則改用含時間依存協(xié)變量的Cox 比例模型進行數(shù)據(jù)分析。

在敏感性分析中，使用可視分箱的方法對供者年齡進行如下分組：＜18 歲組（18 例），18～33 歲組（62 例），34～49 歲組（107 例），≥50 歲組（48 例），采用Kaplan-Meier 法繪制各組中受者術后30、90、180 d 和1年的生存曲線，同時使用log-rank 檢驗比較各組間生存率。將分組后的供者年齡和協(xié)變量一起納入多因素Cox 回歸模型進行分析，比較各供者年齡組受者術后30、90、180 d 和1年的生存率，并繪制森林圖。采用雙側檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 IPF 患者肺移植術后1年生存結局的單因素分析

單因素Cox 回歸分析顯示，供者年齡與IPF 患者肺移植術后1年病死率相關，供者年齡每增加1 歲，受者術后1年死亡風險增加0.020 倍[風險比（hazard ratio，HR）1.020，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.005～1.036，P=0.009]。供者氧合指數(shù)，受者術前氧合指數(shù)、術前LAS、術前NT-proBNP、移植方式、術中ECMO 方式和術中輸血量與肺移植術后1年病死率存在相關性（均為P＜0.1，表1）。

表1 IPF 患者肺移植術后1年病死率的單因素Cox 回歸分析Table 1 Univariate Cox regression analysis of 1 year fatality after lung transplantation in patients with IPF

2.2 IPF 患者肺移植術后1年生存結局的多因素分析

將單因素分析中與肺移植術后1年病死率相關的因素作為協(xié)變量納入多因素Cox 回歸模型進行校正，結果顯示供者年齡與IPF 患者肺移植術后1年、180 d、90 d 和30 d 死亡風險無相關性（均為P＞0.05，表2）。

表2 供者年齡與IPF 患者肺移植術后死亡風險的多因素Cox 回歸分析Table 2 Multivariate Cox regression analysis of donor age and risk of death after lung transplantation in patients with IPF

2.3 供者年齡與IPF 患者肺移植術后短期生存結局相關性的敏感性分析

根據(jù)可視分箱的方法將供者年齡分組后不同隨訪時間點的生存曲線見圖1，log-rank 檢驗結果顯示4組受者術后1年（χ2=6.076，P=0.108）、180 d（χ2=6.836，P=0.077）、90 d（χ2=6.597，P=0.086）、30 d（χ2=6.034，P=0.110）的病死率差異均無統(tǒng)計學意義。

圖1 各組受者術后早期的生存曲線Figure 1 Early postoperative survival curves of recipients in each group

使用多因素Cox 回歸模型校正協(xié)變量后顯示，不同供者年齡組患者肺移植術后1年、180 d、90 d 和30 d 的死亡風險差異仍無統(tǒng)計學意義（均為P＞0.05，圖2）。

圖2 各組受者術后早期死亡風險的多因素Cox 回歸分析Figure 2 Multivariate Cox regression analysis of risk of early postoperative death of recipients in each group

3 討論

隨著肺移植技術和管理水平的提高，我國肺移植手術數(shù)量近年來快速增長[20-22]。等待分配的受者數(shù)量與可供捐獻器官數(shù)量之間的不平衡性導致受者等待移植期間的病死率增加[23-25]。研究發(fā)現(xiàn)IPF 患者在等待移植期間的病死率高于其他常見病種的患者[6]，所以在肺移植LAS 時代，IPF 受者的數(shù)量不斷增加[26-28]。但IPF 患者肺移植預后較差，其中位生存期為4.8年，術后1年和5年生存率分別為77.2%和48.5%，顯著低于囊性纖維化（8.9年）、慢性阻塞性肺疾?。?.6年）和α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥（6.7年）患者[29]。探究供者年齡增大是否影響受者生存預后對于迫切需要移植的IPF 患者至關重要。

本研究未發(fā)現(xiàn)供者年齡會影響IPF 患者肺移植的短期生存結局，這提示高齡供者可能并不會增加患者肺移植術后的死亡風險。國際心肺移植學會現(xiàn)已不再建議任何特定的供者年齡上限[30]，同時越來越多的研究認為供者年齡對肺移植術后生存結局并無影響[31]。Fischer 等[13]認為，與年輕供者相比，供者年齡≥50 歲的肺移植受者術后短期和長期生存結局相似。同樣，Hayes 等[32]發(fā)現(xiàn)供者年齡＞50 歲并不會影響受者的生存。Sommer 等[33]研究發(fā)現(xiàn)供者年齡≥70 歲的肺移植術后36 個月的受者生存率與供者年齡＜70 歲差異無統(tǒng)計學意義。而在最近一項納入病例多達27 803 例的回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，在2005年至2019年期間，接受年齡＞60 歲供者供肺的受者生存率逐年顯著提高，以往的研究表明高齡供肺是影響肺移植受者生存率的重要危險因素，但目前其對受者生存率的影響已顯著降低，這表明在供肺缺乏的特定情況下可以考慮接受高齡供肺[34]。

然而，Baldwin 等[35]在關于供者年齡對移植預后的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，供者年齡18～64 歲不會增加肺移植受者術后早期死亡風險，但供者年齡＜18 歲和≥65 歲增加了肺移植術后早期死亡風險。同時，Bittle 等[16]研究表明，供者年齡55～64 歲的肺移植受者術后結局與標準供者（年齡＜55 歲）相似，但供者年齡≥65 歲的肺移植受者術后3年生存率顯著下降。本研究中，供者最大年齡為65 歲，并未涉及年齡＞65 歲供者的肺移植病例，所以將供者年齡對IPF患者肺移植短期預后并無影響的結論應用于年齡＞65歲供者肺移植病例時需要謹慎考慮，需綜合各方面因素來決定是否使用高齡供肺。但在目前供肺短缺的情況下，考慮增加合適的高齡供肺的使用以提高供肺利用率是解決供肺短缺的一個重要途徑，從而提高迫切需要進行肺移植手術患者的生存率。

本研究的敏感性分析發(fā)現(xiàn)，術后30、90、180 d和1年供者年齡＜18 歲、18～33 歲組受者的生存均有優(yōu)于供者年齡34～49 歲、≥50 歲組的趨勢，并且隨著術后隨訪時間的延長而更加明顯，但差異無統(tǒng)計學意義，這提示在進行肺移植手術的IPF 患者中接受年齡較小供者供肺可能會有較好的生存預后，對臨床有一定的參考價值，但是在基于目前的樣本量，年輕供肺和高齡供肺的生存預后并差異無統(tǒng)計學意義，需要更大樣本量的研究對這一現(xiàn)象進行驗證。

綜上所述，本研究尚未觀察到供者年齡對IPF 患者肺移植術后短期生存結局具有顯著影響，綜合考慮供者機械通氣時間、氧合指數(shù)、感染等因素后，可考慮擴大供者年齡范圍的探索研究。但本研究為單中心、回顧性隊列研究，不同中心的具體情況可能有所不同，并且回顧性分析在收集病例數(shù)據(jù)時可能帶有主觀性，存在一些偏倚。因此，后期可以開展多中心、大樣本的前瞻性隊列研究來進一步探討供者年齡與肺移植預后的關聯(lián)。且本研究并無年齡＞65 歲以上供者的病例，所以對于供者年齡＞65 歲的患者肺移植預后情況有待更多的研究進行分析。本研究為單病種病例，存在病種的局限性，對IPF 患者肺移植具有一定參考意義，但是使用本研究的結論去指導其他病種肺移植時需要謹慎。后期筆者團隊將會對全病種進行研究，以期驗證IPF 和其他病種在供者年齡對肺移植生存結局影響方面的結果。