譚曉寧，王妙然，王旭杰，李秋艷

（中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091）

失眠是以頻繁而持續(xù)的入睡困難和（或）睡眠維持困難并導致睡眠感不滿意為特征的睡眠障礙，是最常見的睡眠問題之一[1]。由國家睡眠研究會牽頭發(fā)布的《2022中國國民健康睡眠白皮書》通過對9 082個有效問卷的分析顯示，近3/4受訪者有睡眠困擾，入睡困難（占33.1%）是最主要的睡眠問題[2]。除了影響工作狀態(tài)外，長期的失眠不僅可能造成認知功能損害，增加癡呆的發(fā)生風險，而且還可能導致體內基因突變，增加罹患心腦血管疾病、抑郁癥、糖尿病和肥胖的風險[3-6]。目前治療失眠的方式包括認知行為療法（CBTI）、藥物治療、物理治療和中醫(yī)療法。其中CBTI是治療失眠的一線治療方式[1]，但是CBTI的治療周期較長，部分患者難以堅持。中醫(yī)治療方式較多，如中藥復方、針刺、推拿、耳穴等外治法及導引等，均對失眠具有顯著療效[7-8]。開展規(guī)范、高質量的臨床試驗是推動中醫(yī)藥走向世界舞臺的重要基礎。臨床試驗注冊是臨床研究的開端，對于臨床試驗的順利開展具有重要意義。

中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical TrialRegistry,ChiCTR）是由四川大學華西醫(yī)院吳泰相教授和李幼平教授團隊于2005年建立，2007年由衛(wèi)生部指定其代表我國參加世界衛(wèi)生組織（WHO）國際臨床試驗注冊平臺的國家臨床試驗注冊中心，并于同年被認證為WHO國際臨床試驗注冊平臺的一級注冊機構，是非營利的學術機構[9-10]。

WHO規(guī)定在人體上或取自人體的標本包括組織、血液、體液、毛發(fā)、細胞等進行研究，無論采用什么設計方案均應注冊。臨床試驗注冊既是為了符合科學、倫理的需求，更是研究者的責任和義務。一方面，臨床試驗注冊可以保護受試者，提升受試者對臨床試驗研究的信任；另一方面，可以對臨床試驗的過程及結果進行監(jiān)督，減少偏倚[11]。而且，公開注冊還可以減少不必要的重復研究[12]。本研究基于ChiCTR，對登記注冊的中醫(yī)療法治療失眠的臨床試驗的特征進行分析，探討我國中醫(yī)療法治療失眠的臨床試驗現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢，為今后規(guī)范中醫(yī)療法治療失眠的臨床試驗提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索 檢索ChiCTR-WHO國際臨床試驗注冊平臺（http://www.chictr.org.cn），檢索時間限定為建庫至2022年5月1日。分別以“失眠”“睡眠障礙”“不寐”為檢索詞進行檢索，共計檢索到353條（分別有225、96、2項），其中中醫(yī)臨床研究158項。檢索完成后將數據導入Excel 2019中，排除未檢索到完整注冊信息38項，不以失眠為主要研究疾病3項，重復研究3項，最后共納入114項研究。進一步獲取納入研究的完整注冊信息。（見圖1）

圖1 文獻篩選流程

1.2 納入與排除標準 納入標準：防治失眠的中醫(yī)臨床試驗。排除標準：（1）重復注冊的研究；（2）無法獲取完整注冊信息的研究；（3）主要研究內容不是失眠的研究。

1.3 數據提取 由2名研究者分別獨立提取注冊的各種中醫(yī)療法治療失眠的臨床試驗數據并核對，如有分歧則2名研究員商討決定，如無法決定則邀請課題組第3名研究員參與判斷。

1.4 數據分析 采用Excel 2019軟件建立中醫(yī)療法治療失眠的臨床試驗數據庫，并且對注冊時間（年份、項目數）、注冊地域與機構分布（機構頻次）、經費來源、研究類型、研究設計、治療疾病及合并疾病、中醫(yī)辨證及干預方案、隨機方法及盲法等數據進行頻數統(tǒng)計及分析。

2 結 果

2.1 注冊時間分布 ChiCTR從建庫至2022年5月1日登記注冊失眠相關的臨床研究共有353條，以中醫(yī)療法為干預措施治療失眠的臨床試驗114項。各年份中醫(yī)療法治療失眠的臨床研究注冊項目數見圖2。近年來，中醫(yī)療法治療失眠的臨床研究的項目數逐年遞增，反映出中醫(yī)對失眠的重視程度在不斷提高。

圖2 ChiCTR 注冊治療失眠臨床試驗年度分布圖

2.2 注冊地域與機構分布 納入的114項臨床試驗涉及23個省（直轄市、自治區(qū)），66家機構。其中臨床試驗注冊項目數排名前5的?。ㄖ陛犑?、自治區(qū)）分別是：上海（27）、北京（22）、廣東（14）、浙江（7）、四川（6）。臨床試驗注冊項目數排名前4的機構分別是上海市中醫(yī)醫(yī)院（11）、上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院（9）、廣東省中醫(yī)院（6）、陜西省中醫(yī)醫(yī)院（4）。（見表1～2）

表1 ChiCTR 注冊中醫(yī)療法治療失眠臨床試驗地域分布表

表2 ChiCTR 注冊中醫(yī)療法治療失眠臨床試驗機構（研究項目數≥3 項）

2.3 經費來源 本研究納入的114項臨床試驗中，明確研究經費來源的有110項（96%），經費來源主要以地方及國家財政支持為主，分別為35%及18%。（見表3）

表3 ChiCTR 注冊中醫(yī)療法治療失眠臨床試驗經費來源

2.4 研究類型 本研究納入的114項研究，研究類型以干預性研究為主，共110項（96.49%），其次為觀察性研究4項（3.51%）。（見表4）

表4 ChiCTR 注冊中醫(yī)療法治療失眠臨床試驗研究類型

2.5 研究設計 本研究納入的114項研究中，設計方法主要為隨機平行對照試驗94項（82.46%），其次為病例對照研究8項（7.02%）。（見表5）

表5 ChiCTR 注冊中醫(yī)療法治療失眠臨床試驗研究設計分布表

2.6 治療疾病、中醫(yī)辨證及干預方案 本研究納入的114項研究，治療失眠的研究77項（67.54%），失眠與其他系統(tǒng)疾病共病的研究37項（32.46%），如表6所示。明確規(guī)定中醫(yī)證型的16項，主要以肝郁化火證、心脾兩虛證、心膽氣虛證為主，各2項，如表7所示。114項研究均明確指出干預措施，主要干預措施可分為針刺、中藥、耳穴、推拿、五行音樂、中醫(yī)運動、穴位敷貼、中醫(yī)膽量訓練及其他治療方式（基于微信公眾號和微信小程序的中醫(yī)心理治療包）9類，其中以針刺（59項，51.75%）及中藥（27項，23.68%）為主要干預手段，如表8所示。其次，對本研究所納入的臨床試驗中24項明確指出的中藥（處方及單味藥）的研究所應用的處方（含單味藥）進行頻數統(tǒng)計，其中以醫(yī)家自擬方（11項）為主，其次為經典方劑（7項）及上市中成藥（6項）。（見表9）

表6 ChiCTR 注冊中醫(yī)療法治療失眠臨床試驗疾病分布表

表7 ChiCTR 注冊中醫(yī)療法治療失眠臨床試驗中醫(yī)證型分布表

表8 ChiCTR 注冊中醫(yī)療法治療失眠臨床試驗干預措施分布表

表9 ChiCTR 注冊中醫(yī)藥治療失眠臨床試驗中醫(yī)處方（單味藥、中成藥）分布表

2.7 隨機方法與盲法 本研究納入114項研究，明確指出應用隨機化進行分組的研究有103項，其中以簡單隨機分組（88項，77.19%）為主，其次為區(qū)組隨機化分組（9項，7.89%）、分層隨機化分組（3項，2.63%）。（見表10）其次，114項研究中僅42項（36.84%）研究中明確指出實施盲法，72項（63.16%）研究中未對盲法進行描述。（見表11）

表10 ChiCTR 注冊中醫(yī)療法治療失眠臨床試驗隨機化方法分布表

表11 ChiCTR 注冊中醫(yī)療法治療失眠臨床試驗盲法設計分布表

3 討 論

失眠作為最常見的睡眠障礙問題，對人體的生理和心理健康均造成嚴重影響。國內外指南均指出認知行為療法是失眠的一線治療[13-14]，對于不適用認知行為療法或無效的患者可以采用藥物治療。但是治療失眠的西藥均有不同程度的成癮性、耐藥性及戒斷反應等副作用[15]。中醫(yī)療法治療失眠無上述副作用，具有顯著優(yōu)勢，指南推薦使用中醫(yī)療法治療失眠[13-16]。開展中醫(yī)療法治療失眠的臨床試驗，對于客觀評價中醫(yī)治療失眠的有效性及安全性具有重要意義。而且進行臨床試驗方案的登記注冊可以實現(xiàn)臨床試驗的公開、透明，為今后開展相關的臨床試驗提供借鑒和參考。

研究表明，ChiCTR注冊治療失眠的臨床試驗呈逐年遞增的趨勢，提示研究者對失眠的關注度在逐漸提高，這可能與失眠的發(fā)病率在逐年增長有關[17]。2021年度注冊項目數達101項，但是中醫(yī)療法治療失眠的研究僅占1/3。今后應當進一步加大對中醫(yī)療法治療失眠的臨床研究，為中醫(yī)療法治療失眠的有效性及安全性提供科學依據。臨床研究注冊地域及機構涉及23個?。ㄖ陛犑小⒆灾螀^(qū)），66家機構。但是主要為上海、北京、廣東等經濟發(fā)達地區(qū)，反映出明顯的地域差異。注冊機構以上海市中醫(yī)醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院和廣東省中醫(yī)院為主。該現(xiàn)狀可能與部分地區(qū)研究者對臨床試驗注冊知曉率低有關[11]。研究經費主要以地方財政和國家財政為主。其中北京、上海、廣東等經濟發(fā)達地區(qū)的地方財政支持較多，與其臨床研究項目較多結果一致。由此可見，財政經濟支持是地區(qū)科研發(fā)展的重要影響因素?；诖?，國家也采取一系列措施改善此問題，例如：推動建設區(qū)域醫(yī)療中心，推動優(yōu)質醫(yī)療資源擴容、下沉和區(qū)域均衡布局，改善基層的醫(yī)療建設，同時與聯(lián)動地區(qū)進行科研合作及指導等；國家自然科學基金委員會設立地區(qū)科學基金項目，向部分地區(qū)進行政策傾斜，推動地區(qū)科研發(fā)展。

納入的114項研究中有110項（96.49%）干預性研究，主要為隨機平行對照試驗（94項，82.46%）。隨機對照試驗是評估干預效果的最佳研究[18]。但是低質量的臨床試驗會導致結果的誤判。因此，為了規(guī)范隨機對照試驗的設計并改進報告的質量，1995年一個國際組織制定了CONSORT聲明。該聲明將隨機對照試驗的設計規(guī)范列為一個包含22個條目的清單。該清單第1和第8條對隨機化進行規(guī)范，由此可見隨機化的重要性。本研究103項試驗（90.35%）明確指出采用何種隨機方法，但部分研究并未對隨機分組及隨機化的具體情況進行詳細說明。條目11對盲法進行規(guī)定，強調結局為主觀指標時，盲法尤為重要[17]。失眠的結局評估包括大體評估、主觀評估和客觀測評。大體評估和主觀評估都是以主觀感受為主，而客觀評估如多導睡眠檢測（PSG）主要是用于篩查及排除是否合并有其他睡眠疾病，對于單純失眠通常不需要使用客觀評測工具[12]。因此盲法設計及實施對失眠臨床試驗預防偏倚具有重要作用。本研究中僅有34項指出盲法設計，其中11項研究為不完全的盲法設計。有專家指出，對于第三方分析者的設盲是屬于研究過程中的規(guī)范操作，并不屬于單盲/雙盲的設計[18]。因此，表11中5項僅對分析者進行設盲的研究可將其認定為研究的規(guī)范操作。盲法的缺失將導致研究結果存在偏倚，從而降低臨床試驗的質量。上述結果一定程度上表明，研究工作者對臨床試驗方案的規(guī)范的重視程度不夠。因此，應當加強對科研工作者的科研規(guī)范的培訓，其次是臨床試驗注冊平臺應當對臨床試驗的設計進行嚴格審查，提高注冊臨床試驗方案的質量。

其次，中醫(yī)臨床試驗方案應當更加突出中醫(yī)特色。在目前中醫(yī)和中西醫(yī)結合臨床主要采用病證結合的診療模式下，證候分類與診斷標準的建立對科學評價中醫(yī)辨證論治的療效具有重要意義。但是本研究中僅16項研究（14.04%）對失眠的證型進行描述。目前的專家共識、指南等對失眠的證候進行分類和描述，但是尚未形成統(tǒng)一、規(guī)范的證候診斷標準，這在一定程度上影響了辨證治療的療效評價[1,20-21]。因此，今后應當建立統(tǒng)一、規(guī)范的證候分類與診斷標準，為臨床的治療和今后的中醫(yī)臨床試驗開展奠定基礎。在此基礎上，建立突顯辨證論治特色的臨床療效評價方法和標準。

綜上所述，基于對中醫(yī)療法治療失眠的臨床試驗進行分析發(fā)現(xiàn)：（1）中醫(yī)療法治療失眠的臨床試驗注冊較少，缺乏對臨床試驗進行注冊的意識；（2）注冊臨床試驗方案不夠規(guī)范、完善，導致研究結果的偏移，影響臨床試驗的質量；（3）中醫(yī)療法治療失眠的臨床試驗未對中醫(yī)證型進行規(guī)范，不能體現(xiàn)出中醫(yī)辨證論治的特色和優(yōu)勢。針對這些問題，筆者提出幾點意見：（1）加大對科研工作者的培訓，提高臨床試驗研究注冊的意識，重視臨床試驗注冊；（2）開展臨床試驗設計的培訓，規(guī)范臨床試驗設計，嚴格臨床注冊試驗的審查；（3）規(guī)范中醫(yī)臨床試驗方案，體現(xiàn)中西醫(yī)病證結合的特色，形成完整的評價體系。