邢珂雪

（東南大學(xué)，江蘇南京 210000）

肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）屬于較為常見(jiàn)的惡性腫瘤，受到病情的影響，患者的5 年存活率相對(duì)較小，對(duì)患者的生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1]。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)有關(guān)肝細(xì)胞肝癌的發(fā)病率呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)，并且其致病因素并不固定，諸如病毒感染、黃曲霉素B1 攝入、酗酒等均可能成為致病因素[2]。結(jié)合國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀調(diào)查，發(fā)現(xiàn)肝炎病毒感染屬于引起肝細(xì)胞癌的主要原因之一，其中以乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染為代表，相對(duì)而言，HCV 感染的發(fā)生率在逐年遞增，其致病性較強(qiáng)，并且容易促使肝臟受到慢性炎癥壞死或者纖維化的影響，并最終發(fā)展成為肝硬化及肝細(xì)胞癌[3]。HCV 能夠引發(fā)急性或者慢性感染，通常在出現(xiàn)急性感染后不會(huì)產(chǎn)生顯著癥狀，因此，急性期患者很難得到明確的診斷，在感染HCV 以后，75%～80%的患者會(huì)患有慢性肝炎病癥，隨著病情的影響加劇，最終發(fā)展成為肝硬化或肝癌[4]。

1 HCV 感染后的表觀遺傳和對(duì)肝細(xì)胞癌發(fā)生的影響

1.1 感染特征

丙型肝炎屬于因丙型肝炎病毒感染的肝臟損傷傳染病，其屬于國(guó)內(nèi)規(guī)定的乙類管理傳染病。在丙型肝炎急性期階段，對(duì)應(yīng)的癥狀相對(duì)較輕，且通常呈現(xiàn)出疲乏、食欲減退、惡心等特征，有時(shí)可能不會(huì)表現(xiàn)出明顯癥狀，55%～85%的感染者會(huì)轉(zhuǎn)為慢性肝炎，并存在發(fā)展成為肝硬化以及肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[5]。HCV屬于具備包膜結(jié)構(gòu)特征的單股正鏈RNA 病毒，該病毒表現(xiàn)為球形結(jié)構(gòu)，直徑一般小于80 nm（在肝細(xì)胞中36 ～40 nm，血液中36 ～62 nm），在核衣殼外包繞含脂質(zhì)的囊膜，囊膜上有刺突，其能夠在機(jī)體的肝細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)復(fù)制[6]。結(jié)合HCV 的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，其涉及6個(gè)基因型，并涵蓋超過(guò)50 個(gè)亞型結(jié)構(gòu)。HCV 存在顯著異源性、高度可變性等特征，急性臨床型以及無(wú)癥狀亞臨床患者通常屬于主要的感染群體，其與乙型肝炎較為類似[7]。HCV 感染機(jī)體后，能夠在患者肝臟中大量繁殖，并進(jìn)一步加劇對(duì)肝臟的慢性損傷，隨著時(shí)間的推移，該種慢性破壞逐漸導(dǎo)致肝臟纖維化、肝硬化、甚至原發(fā)性肝癌[8]。

（1）患者的自由基產(chǎn)生會(huì)明顯增多。在受到HCV 感染以后，機(jī)體中存在的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞會(huì)借助氧化以及黃嘌呤氧化酶的作用產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的高活性分子（如活性氧自由基等），氧化應(yīng)激能夠在慢性患者中產(chǎn)生重要影響，在HCV 蛋白的影響下，機(jī)體肝細(xì)胞內(nèi)會(huì)發(fā)生脂肪病變、胰島素抵抗，并且部分細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，上述狀況均能夠加重HCV 感染過(guò)程中所表現(xiàn)出的氧化應(yīng)激反應(yīng)[9]。

（2）HCV 的核心蛋白出現(xiàn)。結(jié)合HCV 蛋白特性，其核心蛋白的作用尤為關(guān)鍵，其不僅是病毒衣殼重要成分，還具有調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、調(diào)控胞內(nèi)信號(hào)通路、干擾脂質(zhì)代謝、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及死亡、抑制機(jī)體免疫反應(yīng)等作用。HCV 的核心蛋白通過(guò)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)肝脂肪病變，在肝細(xì)胞癌發(fā)生過(guò)程中扮演著極其重要的角色，在發(fā)生HCV 核心蛋白表達(dá)的細(xì)胞內(nèi)，高活性分子（如活性氧自由基）的水平會(huì)顯著上調(diào)，此時(shí)細(xì)胞線粒體DNA 由于缺乏組蛋白的保護(hù)，極容易受到損傷，進(jìn)而表現(xiàn)為線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)故障，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[7]。同時(shí)，在線粒體受損的狀況下，又促使氧化應(yīng)激效應(yīng)加重，致使細(xì)胞受損并引發(fā)肝細(xì)胞癌變。

1.2 對(duì)肝細(xì)胞癌發(fā)生的影響

在機(jī)體受到HCV 感染后，隨著病毒的持續(xù)影響，機(jī)體肝細(xì)胞的生理狀態(tài)發(fā)生變化，對(duì)腫瘤抑制因子的表達(dá)產(chǎn)生負(fù)面影響，在有效激活癌基因級(jí)聯(lián)信號(hào)的條件下，機(jī)體產(chǎn)生持續(xù)性的慢性炎癥[10]。此外，若患者同時(shí)罹患有關(guān)的代謝類綜合征，加上日常生活中酗酒等因素的影響，會(huì)進(jìn)一步增加機(jī)體肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，在病情日益加劇時(shí)，會(huì)導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌的發(fā)生。現(xiàn)階段，HCV 在世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)流行趨勢(shì)，是導(dǎo)致肝硬化及肝細(xì)胞癌的主要因素。在實(shí)施抗HCV 治療期間，可應(yīng)用抗病毒藥物（DAA）治療獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），能夠有效降低HCV 相關(guān)HCC 的發(fā)生率。不過(guò)，結(jié)合近年來(lái)對(duì)HCV 感染后的表觀遺傳的研究，發(fā)現(xiàn)DAA 治療可能增高HCC 發(fā)生率或者導(dǎo)致復(fù)發(fā)[11]。

周莉[12]在探討慢性HCV 感染患者進(jìn)行抗病毒治療獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答后肝細(xì)胞癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素時(shí)，了解到肝硬化患者獲得SVR 后仍有發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)，并且針對(duì)年齡≥60 歲、Child-Pugh 分級(jí)B 級(jí)以上、存在重度脂肪肝、有飲酒史或惡性腫瘤家族史等高危因素的患者，要強(qiáng)化對(duì)肝細(xì)胞癌的監(jiān)測(cè)。受到致癌基因表達(dá)抑制的影響，與其他肝細(xì)胞病毒感染有所不同，HCV 通常不會(huì)在機(jī)體的腫瘤組織內(nèi)完成復(fù)制過(guò)程，而是集中在感染細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，在有效分析致癌基因的來(lái)源時(shí)，發(fā)現(xiàn)其多由處于感染狀態(tài)下的細(xì)胞或者周圍細(xì)胞發(fā)生基因突變所導(dǎo)致。

從上述分析可知，在HCV 感染過(guò)程中，其能夠創(chuàng)造出獨(dú)特的致癌環(huán)境，并且在該環(huán)境下可對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)產(chǎn)生干擾抑制，并非是直接改變細(xì)胞特性，且未曾出現(xiàn)顯著的病毒癌基因。開(kāi)展研究時(shí)，可以設(shè)定的“極限點(diǎn)”為參考，有效分析HCV 引起的腫瘤，發(fā)現(xiàn)最初階段通常與病毒感染沒(méi)有直接聯(lián)系[13]。同時(shí)，在有效清除HCV 病毒以后，HCC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)依舊存在，這也意味著HCC 存在著其特定的分子機(jī)制。從遺傳學(xué)層面出發(fā)，難以直接獲取相關(guān)證據(jù)，通常認(rèn)為在機(jī)體受到HCV 感染以后，促使致癌基因的表達(dá)發(fā)生變化，并由此導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[14]。李曉鶴等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在有效指導(dǎo)患者直接口服抗病毒藥物（DAA）時(shí)，超過(guò)95%丙型肝炎患者能夠?qū)崿F(xiàn)HCV 清除目標(biāo)，表明丙型肝炎可實(shí)現(xiàn)治愈。不過(guò)，HCV 感染所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)依舊不容忽視，在DAA 治療并可實(shí)現(xiàn)HCV 清除的條件下，并不能夠說(shuō)明機(jī)體患有肝癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨之消失，換言之，受到DAA、有關(guān)干擾素的影響以后，獲得SVR 患者患有肝癌病癥的風(fēng)險(xiǎn)可能呈現(xiàn)出降低趨勢(shì)，但并不意味著治療初期機(jī)體能夠完全擺脫肝硬化的困擾，即便是獲得SVR，對(duì)應(yīng)HCC 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)仍然處于較高狀態(tài)[16]。

值得關(guān)注的是，在表觀遺傳發(fā)生變化時(shí)，雖然可能對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)生影響，卻并不會(huì)造成核苷酸序列的改變。研究發(fā)現(xiàn)，核小體重塑、DNA 甲基化可能對(duì)基因表達(dá)帶來(lái)影響；在對(duì)組蛋白進(jìn)行修飾時(shí)，通常會(huì)涉及不同種類賴氨酸殘基的乙?；幚?，以H3K27 為例，其作為能夠與染色質(zhì)保持開(kāi)放關(guān)系的修飾體，能夠促使基因表達(dá)上調(diào)，這也展現(xiàn)出其通過(guò)對(duì)表現(xiàn)遺傳進(jìn)行修飾影響腫瘤發(fā)展過(guò)程的特點(diǎn)[17]。以H3K27ac為研究樣本，分別利用染色質(zhì)免疫沉淀與DNA 測(cè)序?qū)Ρ透窝谆颊吆徒】但I(xiàn)血人員的肝活檢結(jié)果予以檢查，發(fā)現(xiàn)在表觀遺傳發(fā)生變化時(shí)，確實(shí)會(huì)通過(guò)轉(zhuǎn)錄途徑對(duì)基因的表達(dá)產(chǎn)生影響[18]。在機(jī)體患有肝細(xì)胞癌時(shí)會(huì)如此，而在對(duì)患者實(shí)施治療時(shí)，同樣可借助上述途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)。此外，在明確腫瘤的生成路徑以后，發(fā)現(xiàn)上述狀況的改變與基因型、治療方式不存在聯(lián)系，這也反映出在表觀遺傳發(fā)生改變的條件下，其持續(xù)性和肝纖維化的程度存在聯(lián)系，并且在機(jī)體肝損傷逐漸加重的條件下，其影響程度在不斷下降。

李曉青[19]在有效分析慢性丙型肝炎病毒感染者血清自身抗體的檢測(cè)時(shí)，以接診的45 例慢性丙型肝炎病毒感染患者為研究對(duì)象，并同期選擇45 例健康體檢者為對(duì)照，以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平、丙型肝炎病毒感染者血清自身抗體陽(yáng)性、肝功能等為指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)觀察組的血清抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗線粒體抗體（AMA）及總陽(yáng)性率均高于對(duì)照組，不同組別的血清抗肝腎微粒體抗體（LKM）、抗Ro-52 抗體陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組血清自身抗體陽(yáng)性患者的ALT、AST、TBiL 水平高于陰性患者，表明慢性丙型肝炎病毒感染患者血清自身抗體陽(yáng)性率大于健康體檢者，并且其血清自身抗體陽(yáng)性與肝功能ALT、AST、TBiL 水平呈正相關(guān)。

2 結(jié)語(yǔ)

總之，丙肝呈現(xiàn)出慢性化程度高的特點(diǎn)，并具有較強(qiáng)的隱匿性，其漏診率相對(duì)較高，這也會(huì)增大肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本文探討丙型肝炎病毒在肝細(xì)胞癌發(fā)生及發(fā)展中的作用，分析感染后表觀遺傳對(duì)肝細(xì)胞癌發(fā)生的影響，倡導(dǎo)在表觀遺傳改變前實(shí)施有效干預(yù)治療，最終有效預(yù)防肝癌的發(fā)生。