張 麗,董冰瑩,袁小麗,陳小斌

(1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬三二〇一醫(yī)院婦科,漢中 723000;2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科,杭州 310000)

卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌(ovarian endometrioid adenocarcinoma,OEA)是上皮性卵巢癌的一種類型,約占上皮性卵巢癌的16%～25%[1-2]。OEA患者的早期臨床表現(xiàn)主要為下腹部包塊、下腹痛、腹脹、絕經(jīng)后出血等,缺乏特異性臨床表現(xiàn)及診斷方法[3-4],因此確診時往往已發(fā)展到晚期,且預(yù)后不良。目前,臨床上缺乏對OEA患者手術(shù)后可視化預(yù)后模型的建立。列線圖模型,也稱Nomogram模型,可將多個定量、定性變量綜合起來,通過繪圖法預(yù)測特定事件發(fā)生概率的模型,能直觀地對個體患者進行風(fēng)險預(yù)后評估,近些年廣泛運用于臨床。本研究選取美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果(The Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)數(shù)據(jù)庫中的OEA患者,采用Cox回歸分析得出獨立危險因素,構(gòu)建OEA患者手術(shù)后生存預(yù)后Nomogram模型,為其臨床預(yù)后分析提供有力的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 SEER數(shù)據(jù)庫收集了美國部分州縣百萬余例惡性腫瘤患者的信息,包括發(fā)病情況、治療情況、預(yù)后及死亡等。采用SEER*Stat軟件回顧分析2468例OEA患者。納入標準:2010年至2015年行手術(shù)治療的原發(fā)性卵巢腫瘤;病理組織ICD-O-3分型為8380-3(子宮內(nèi)膜樣腺癌)。排除標準:1個月內(nèi)手術(shù)死亡;原位癌;隨訪信息及分期信息不完整。

1.2 研究方法 選取OEA手術(shù)后患者的結(jié)局因素,包括生存時間和生存狀態(tài),納入相應(yīng)影響因素,包括年齡、種族、組織學(xué)分級、T分期、N分期、M分期。組織分級包括:高分化(G1)、中分化(G2)、低分化(G3)、未分化(G4)。TNM分期采用美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第7版。采用Cox比例風(fēng)險回歸模型進行多因素分析,得出影響OEA患者術(shù)后預(yù)后生存的獨立因素。將2468例OEA患者分成測試組和訓(xùn)練組進行內(nèi)部驗證,測試組與訓(xùn)練組例數(shù)比值為3∶2。選取獨立危險因素構(gòu)建Nomogram模型以預(yù)測3年和5年生存率,并采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC曲線)評估該Nomogram模型的預(yù)測能力;校準曲線評估該Nomogram模型預(yù)測值與實際值之間的一致性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 使用R語言統(tǒng)計軟件,構(gòu)建Cox比例風(fēng)險回歸模型,采用R語言中“foreign包、survival包、caret包”將總例數(shù)分成測試組及訓(xùn)練組進行驗證,繪制Nomogram模型,并采用ROC曲線檢驗其預(yù)測能力、校準曲線檢驗其校準度。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 Cox比例風(fēng)險回歸模型結(jié)果 年齡、組織學(xué)分級、T分期、M分期(M1)是OEA患者手術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素,通過測試組(1484例)和訓(xùn)練組(984例)進行內(nèi)部驗證,得出的獨立危險因素與總體例數(shù)相符,因此可用于Nomogram模型的建立。種族及N分期不是預(yù)后的獨立因素;其中年齡≥80歲的HR值達到3以上;組織學(xué)分級中未分化HR值達到3以上;T分期中T3的HR值達到3以上(表1)。

表1 OEA術(shù)后生存時間Cox回歸結(jié)果

2.2 預(yù)測3年和5年生存率Nomogram模型構(gòu)建 對上述納入影響因素進行賦值,其中變化最大因素(年齡)賦值為100分,再利用R語言軟件繪制Nomogram模型,得到每個研究對象單項指標所對應(yīng)的分數(shù)。將每項指標分數(shù)求和,得到總分值,進而找到對應(yīng)患者預(yù)后3年和5年的生存率(圖1)。在Nomogram模型中,發(fā)現(xiàn)隨著年齡增加,其賦值分數(shù)越高;組織學(xué)分級中,低分化賦值分數(shù)最高;T分期中,T3賦值分數(shù)最高;M分期中,M1賦值分數(shù)最高。如OEA患者手術(shù)后信息:年齡65歲(15分),亞洲人(0分),病理組織學(xué)分級提示為未分化(83分),T分期為T2(47分),N分期為N1期(0分),M分期為M0(0分),得到總分值為145分,則該患者預(yù)后3年生存率為70%～80%,5年生存率為60%～70%(圖1)。

圖1 3年和5年術(shù)后生存率預(yù)測模型的Nomogram圖

2.3 預(yù)測3年和5年生存率Nomogram模型的驗證 采用R語言建立ROC曲線,3年生存率的Nomogram模型曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.801>0.70,5年生存率的Nomogram模型AUC為0.780>0.70,表明該模型的區(qū)分度較好(圖2)。采用R語言構(gòu)建校準圖,發(fā)現(xiàn)3年和5年生存率的Nomogram模型曲線圖中的預(yù)測值與實際值一致,兩預(yù)測模型具有較好的校準能力(圖3)。

圖2 3年和5年生存率Nomogram模型的ROC曲線

圖3 3年和5年生存率Nomogram模型校準曲線

3 討 論

OEA目前是僅次于漿液性和黏液性類型的第三種最常見惡性卵巢上皮腫瘤[5]。目前發(fā)病機制尚存爭議,有研究表明,30%～40%的EMs患者與OEA存在著一定的關(guān)聯(lián)性,僅0.7%～1% EMs患者惡性轉(zhuǎn)化為OEA[5-7]。研究表明,卵巢蛋白基因異常表達及信號通路異常導(dǎo)致OEA發(fā)生[8-10],但具體機制仍不明確。臨床上,手術(shù)治療是OEA首選治療方式[11-12]。晚期OEA患者化療的耐藥性較強,效果不明顯,預(yù)后差[13],盡早手術(shù)治療是改善預(yù)后的主要治療方式。臨床上缺乏有效的可視化模型了解其手術(shù)后的生存預(yù)后情況。本文通過回顧分析SEER數(shù)據(jù)庫中OEA患者的高危預(yù)后影響因素,構(gòu)建預(yù)測模型,為臨床手術(shù)治療預(yù)后提供有效的指導(dǎo)。

本研究結(jié)果顯示,年齡、組織學(xué)分級、T分期、M分期是影響OEA患者生存預(yù)后的獨立危險因素。隨著年齡增加,OEA患者不良生存預(yù)后風(fēng)險增加,尤其年齡在80歲以上。但有個例報道年輕患者合并EMs時易發(fā)生OEA[7,14]。不同人種的生存預(yù)后未見明顯差異。組織學(xué)分級中,OEA患者組織學(xué)分級越差,其預(yù)后越差。研究表明,卵巢上皮性腫瘤的臨床分期越晚,生存率越差[15]。本研究結(jié)果顯示,OEA患者癌細胞轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)與其預(yù)后生存無明顯差異。而淋巴轉(zhuǎn)移是子宮內(nèi)膜癌影響其生存預(yù)后的獨立危險因素[16]。OEA癌細胞轉(zhuǎn)移至盆腔和(或)盆腔外腹膜轉(zhuǎn)移,其不良預(yù)后風(fēng)險增加。OEA患者合并有遠處轉(zhuǎn)移,如胸水有癌細胞、肝實質(zhì)有癌細胞轉(zhuǎn)移時,其生存預(yù)后越差。通過測試組和訓(xùn)練組進行內(nèi)部驗證,進一步確定年齡、組織學(xué)分級、T分期、M分期是影響其生存預(yù)后的獨立危險因素。

目前Nomogram模型廣泛應(yīng)用于臨床患者風(fēng)險預(yù)后的評估,如胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等研究[17-19],具有個體化指導(dǎo)價值。本研究將以上獨立危險因素,建立Nomogram模型,可得到預(yù)測OEA患者手術(shù)后的3年和5年生存率。在Nomogram模型中,通過總分值可個體化顯示患者術(shù)后的3年和5年生存率,具有重要臨床參考價值。采用ROC曲線及校準圖評估兩模型的實用性,發(fā)現(xiàn)預(yù)測模型構(gòu)建滿意,可用于臨床手術(shù)患者生存預(yù)后的初步評估,具有更重要的臨床意義。

綜上所述,建立有效的OEA患者預(yù)測模型可為臨床手術(shù)決策提供可視化依據(jù),有利于醫(yī)患溝通及臨床診治。但本研究仍有不足之處,未納入OEA患者的化療信息進行分析,同時未納入國內(nèi)數(shù)據(jù)進行外部驗證,可能造成結(jié)果誤差。因此,還需大樣本臨床病例進行前瞻性研究,為臨床手術(shù)治療后生存預(yù)后評估提供更多的依據(jù)。