吳路路,王瑞亞,張雅寧,牛少欣,馮 靜

(1.河北北方學(xué)院研究生院,張家口 075000;2.河北醫(yī)科大學(xué)研究生院,石家莊 050011;3.河北省人民醫(yī)院產(chǎn)科,石家莊 050051)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)指孕前無糖代謝異常的女性在妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)的糖尿病[1],是孕期最常見的代謝并發(fā)癥。GDM不僅可導(dǎo)致各種不良妊娠結(jié)局,甚至增加孕婦分娩后發(fā)展為2型糖尿病[2]及遠(yuǎn)期心血管疾病[3]的風(fēng)險。胰島素抵抗(insulin resistance,IR)及糖脂代謝紊亂是GDM的重要病理生理特征。研究表明,甘油三酯葡萄糖指數(shù)(the triglyceride-gluscose index,TyG指數(shù))對于評價胰島素敏感性具有一定的預(yù)測價值[4],可作為一種可反映機(jī)體IR程度的可靠指標(biāo)。目前認(rèn)為,同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、HbA1c與GDM及機(jī)體IR的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。但關(guān)于孕中期Hcy、HbA1c及TyG指數(shù)與GDM相關(guān)性的研究報道較少。本研究通過探討患者孕中期Hcy、TyG指數(shù)及HbA1c單獨及聯(lián)合預(yù)測GDM的價值,以期為臨床GDM的診治提供一定的數(shù)據(jù)參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2020年3月1日至2022年2月20日于河北省人民醫(yī)院產(chǎn)科規(guī)律產(chǎn)檢并住院分娩的孕婦共859例,其中476例(55.4%)確診為GDM(GDM組),383例(44.6%)為健康孕婦(對照組)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～40歲;(2)單胎妊娠;(3)對照組否認(rèn)既往糖尿病史、家族糖尿病史,產(chǎn)前檢查正常,一般資料與GDM組匹配;(4)男女雙方均無家族遺傳病史;(5)GDM組符合《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》[5]中GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非單胎妊娠;(2)FPG≥7.0mmol/L、2h PG≥11.1mmol/L或糖化血紅蛋白≥6.5%(48mmol/mol)的糖尿病患者;(3)孕前合并其他內(nèi)科疾病;(4)精神和認(rèn)知異常;(5)3個月內(nèi)服用過影響血糖及血脂代謝類藥物。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料 收集孕婦的一般臨床資料,包括年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、孕次、產(chǎn)次、收縮壓、舒張壓,孕24～28+6周的糖化血紅蛋白(HbA1c)、同型半胱氨酸(Hcy)、血清葉酸、空腹血糖(FPG)及血清甘油三酯(TG)等生化指標(biāo)。

1.2.2 血清Hcy及生化指標(biāo)檢測 抽取孕24～28+6周孕婦空腹外周靜脈血5mL,離心取血清,采用全自動生化分析儀(貝克曼AU2700)及配套試劑檢測各項生化指標(biāo),其中TG數(shù)值采用甘油激酶法。按計算公式Ln[血清TG(mg/dL)×空腹血糖(mg/dL)/2]計算甘油三酯葡萄糖指數(shù)(TyG指數(shù))。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的一般臨床資料 GDM組的年齡、孕前BMI、FPG、HbA1c、TG、TyG指數(shù)及Hcy均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組的收縮壓、舒張壓、初孕、初產(chǎn)比例及血清葉酸比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 患者的一般臨床資料

2.2 血清Hcy、TyG指數(shù)及HbA1c之間的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示,孕婦孕中期血清Hcy、TyG指數(shù)與HbA1c均呈正相關(guān)(r=0.205,P<0.001;r=0.184,P<0.001),Hcy與TyG指數(shù)呈正相關(guān)(r=0.290,P<0.001)。

2.3 GDM危險因素logistic回歸分析 因TyG指數(shù)與FPG及TG存在多重共線性,因此排除FPG及TG。以是否診斷GDM作為因變量,以年齡、孕前BMI、HbA1c、TyG指數(shù)及Hcy為自變量,進(jìn)行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示,年齡、孕前BMI、HbA1c、TyG指數(shù)及Hcy均是GDM的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。根據(jù)OR值大小,聯(lián)合HbA1c、TyG指數(shù)及Hcy三者預(yù)測模型方程式:Log(P)=(-26.617)+(0.500×TyG指數(shù))+(0.365×Hcy)+(3.051×HbA1c),Hosmer-Lemeshow檢驗χ2=13.113,P=0.108,提示模型擬合度良好。

表2 多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.4 孕中期HbA1c、TyG指數(shù)、Hcy及三者聯(lián)合檢測對GDM篩查模型 ROC曲線分析顯示,TyG指數(shù)(AUC=0.652,95%CI為0.615～0.688,P<0.001),敏感性為39.3%,特異性為84.9%,約登指數(shù)為0.242。Hcy(AUC=0.728,95%CI為0.695～0.762,P<0.001),敏感性為83.0%,特異性為52.5%,約登指數(shù)為0.355。HbA1c(AUC=0.783,95%CI為0.753～0.813,P<0.001),敏感性為53.4%,特異性為90.1%,約登指數(shù)為0.349。年齡(AUC=0.620,95%CI為0.582～0.657,P<0.001),敏感性為46.4%,特異性為73.1%,約登指數(shù)為0.195。孕前BMI(AUC=0.697,95%CI為0.662～0.732,P<0.001),敏感性為65.1%,特異性為69.5%,約登指數(shù)為0.346。見圖1及表3。三者聯(lián)合預(yù)測(AUC=0.840,95%CI為0.814～0.866,P<0.001),敏感性為75.2%,特異性為80.2%,約登指數(shù)為0.554,對于GDM具有較好的預(yù)測價值,見圖2及表4。

圖1 孕中期HbA1c、TyG指數(shù)、Hcy預(yù)測GDM的ROC曲線

表3 孕中期HbA1c、TyG指數(shù)、Hcy預(yù)測GDM的ROC曲線分析結(jié)果

圖2 孕中期HbA1c、TyG指數(shù)及Hcy聯(lián)合預(yù)測GDM的ROC曲線

表4 孕中期HbA1c、TyG指數(shù)及Hcy聯(lián)合預(yù)測GDM的ROC分析結(jié)果

3 討 論

GDM是妊娠期特發(fā)性疾病,不僅增加孕婦自身近期及遠(yuǎn)期相關(guān)疾病風(fēng)險,還會增加其子女遠(yuǎn)期患代謝綜合征的風(fēng)險。GDM的流行率在不同種族群體之間有所不同,亞洲女性患GDM的風(fēng)險更高[6]。正常妊娠期間,可拮抗胰島素作用的胎盤激素(如雌激素、孕酮及人胎盤催乳素等)水平升高,母體胰島素敏感性較未孕時下降而導(dǎo)致IR,高齡、孕前肥胖、孕期增重過多和血糖、血脂代謝紊亂都可加重GDM的發(fā)生發(fā)展[7]。診斷IR的金標(biāo)準(zhǔn)為高胰島素正葡萄糖鉗夾實驗,因其成本高等缺點在臨床上較少應(yīng)用。近年來推導(dǎo)出許多評估胰島素敏感性的簡化模型,如穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、TyG指數(shù)等,均可用于流行病學(xué)調(diào)查中IR的評估[8]。近期TyG指數(shù)較HOMA-IR更廣泛簡便地應(yīng)用于臨床,并可準(zhǔn)確地預(yù)測IR及評估代謝綜合征。一項薈萃分析顯示,TyG指數(shù)是預(yù)測亞洲女性患GDM風(fēng)險的獨立危險因素[9],且TyG指數(shù)升高是預(yù)測GDM的早期標(biāo)志物[10]。由于對孕期TyG指數(shù)的研究有限,預(yù)測GDM的TyG指數(shù)最佳截斷值有待參考。

HbA1c是有效反映人體近2～3個月期間的血清葡萄糖水平,且不易受自身飲食影響,已成為臨床評估長期血糖濃度的有效標(biāo)準(zhǔn),也是影響GDM母兒預(yù)后的主要因素[11],在GDM診斷及病情監(jiān)測中具有較高的價值。管小念等[12]研究表明,孕中期HbA1c水平與妊娠結(jié)局密切相關(guān),HbA1c≥5.5%是GDM患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的危險因素。肖江波等[13]研究顯示,妊娠中期HbA1c水平與GDM孕產(chǎn)婦早產(chǎn)、大于胎齡兒等不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著相關(guān),與前者研究結(jié)果一致。胥華猛等[14]研究顯示,孕早、中和晚期HbA1c截斷值分別為5.46%、5.47%和5.45%,并通過檢測HbA1c可及早發(fā)現(xiàn)異常,進(jìn)而指導(dǎo)孕婦加強(qiáng)飲食、營養(yǎng)及體重管理,降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險。

同型半胱氨酸是蛋氨酸(甲硫氨酸)代謝過程中的中間產(chǎn)物,主要通過甲基化及轉(zhuǎn)硫化兩條途徑轉(zhuǎn)化代謝,血液中Hcy水平受甲硫氨酸代謝相關(guān)的基因突變和酶缺乏及環(huán)境營養(yǎng)因素等影響。Hcy濃度升高是生殖功能障礙、代謝紊亂、肥胖、大腦及神經(jīng)發(fā)育遲緩的風(fēng)險因素[15]。Hcy濃度因IR、血脂異常和血糖控制不佳而升高,可導(dǎo)致妊娠相關(guān)母兒不良結(jié)局[16]。大量研究表明,高Hcy血癥與GDM、胰島素抵抗及血糖血脂紊亂存在密切關(guān)聯(lián)[17]。Paolo等[18]研究表明,正常血糖及胰島素水平可刺激機(jī)體甲硫氨酸轉(zhuǎn)甲基化,以及Hcy轉(zhuǎn)硫化和清除,而IR導(dǎo)致代謝機(jī)制紊亂,將影響Hcy的生成與代謝。Ala等[16]在2型糖尿病病患者IR與Hcy相關(guān)性研究表明,高Hcy血癥患者IR明顯升高,且與正常對照組相比,2型糖尿病病患者的血清Hcy水平與較高的體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、糖尿病病程、高血壓的存在和持續(xù)時間顯著相關(guān),一些生化指標(biāo)(HBA1c、低密度脂蛋白、甘油三酯、總膽固醇等)隨著Hcy升高而顯著升高。Dai等[19]報道,高Hcy血癥和GDM發(fā)生相關(guān),高Hcy可加強(qiáng)IR、脂質(zhì)過氧化等。因此加強(qiáng)孕期的Hcy水平監(jiān)測,采取積極措施促使GDM患者Hcy介于正常水平,可有助于減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生率。

GDM患者血糖血脂水平紊亂,導(dǎo)致HbA1c和IR指數(shù)如TyG指數(shù)升高,Hcy轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵酶活性降低,導(dǎo)致代謝下降,進(jìn)而引起體內(nèi)Hcy水平升高。GDM發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明,孕期評估GDM發(fā)病風(fēng)險的標(biāo)志物尚少。本研究結(jié)果顯示,HbA1c>5.35%、TyG指數(shù)>9.380及Hcy>6.050mmol/L是GDM的獨立危險因素,根據(jù)ROC分析結(jié)果,三者聯(lián)合具有更大的曲線下面積,表明其對于GDM患者具有較好的預(yù)測能力。鑒于孕期血糖水平受飲食、情緒、應(yīng)激和藥物等多種因素的影響,單次OGTT診斷GDM存在一定程度漏診和誤診可能,Hcy及HbA1c易得,且TyG指數(shù)計算簡便,具有較高的臨床實用性。因此,TyG指數(shù)、Hcy及HbA1c三者聯(lián)合對于GDM患者快速評估提供了新方法。

綜上所述,TyG指數(shù)、Hcy及HbA1c對于GDM患者具有較好的預(yù)測價值,可用于早期篩選GDM患者。本研究僅對GDM孕婦孕中期篩查指標(biāo)異常情況進(jìn)行分析,未觀察隨訪妊娠早、中、晚期及產(chǎn)后血指標(biāo)的變化,無法斷定TyG指數(shù)、Hcy及HbA1c對GDM孕婦長期診斷效能,且存在樣本量有限、僅為單中心回顧性研究等局限性,還需前瞻性多中心臨床研究進(jìn)一步研究。